慢性皮膚粘膜カンジダ症の新規責任遺伝子の同定とSTAT1異常に伴う分子病態の解析

• 研究課題/領域番号: 25713039
• 研究種目: 若手研究(A)
• 配分区分: 一部基金
• 研究分野: 小児科学
• 研究機関: 広島大学
• 研究代表者: 岡田 賢 広島大学, 医歯薬保健学研究院(医), 講師 (80457241)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2016-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2015年度)
• 配分額: 8,580千円 (直接経費: 6,600千円、間接経費: 1,980千円); 2015年度: 2,210千円 (直接経費: 1,700千円、間接経費: 510千円); 2014年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円); 2013年度: 4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円)
• キーワード: RORγT / STAT1 / CMC / MSMD / アラニンスキャニング / CMCD / BCG / 機能獲得性変異 / カンジダ / 脱リン酸化障害

研究成果の概要

慢性皮膚粘膜カンジダ感染（CMC）を呈した免疫不全症患者を対象にexome配列解析を行い、常染色体劣性遺伝を呈するRORγT機能欠損症（RORγT欠損症）を発見した。さらにRORγTが、Th17細胞の分化、IL-17産生を介した宿主のカンジダに対する粘膜免疫と、IFN-γ産生を介した抗酸菌に対する全身応答に重要であることを発見した（Okada S, et al. Science 349: 606-13, 2015）。網羅的アラニン変異体を用いた機能解析を行い、STAT1変異の機能障害を予想するデータベースを作製するとともに、STAT1変異が機能障害を起こすメカニズムを解明した（投稿作業中）

研究成果

• [国際共同研究] The Rockefeller University/Boston Children's Hospital,/Trudeau Institute(米国)
• [国際共同研究] INSERM/Necker Hospital for Sick Children/Imagine Institute(France)
• [国際共同研究] Garvan Institute of Medical Research(オーストラリア)
• [国際共同研究] Cardiff University/Royal Manchester Children's Hospital(United Kingdom)
• [国際共同研究] Institute for Research in Biomedicine(Switzerland)
• [国際共同研究]
• [雑誌論文] A Patient with CTLA-4 Haploinsufficiency Presenting Gastric Cancer. (2016)
  • 著者名/発表者名: Hayakawa S, Okada S, Tsumura M, Sakata S, Ueno Y, Imai K, Morio T, Ohara O, Chayama K, Kobayashi M.
  • 雑誌名: J. Clin. Immunol.. 巻: 36 号: 1 ページ: 28-32
  • DOI: 10.1007/s10875-015-0221-x
  • 査読あり
• [雑誌論文] 1)Extrapulmonary tuberculosis mimicking Mendelian susceptibility to mycobacterial disease in a patient with signal transducer and activator of transcription 1 (STAT1) gain-of-function mutation (2016)
  • 著者名/発表者名: Kataoka S, Muramatsu H, Okuno Y, Hayashi Y, Mizoguchi Y, Tsumura M, Okada S, Kobayashi M, Sano C, Sato H, Oh-Iwa I, Ito M, Kojima D Hama A, Takahashi Y, Kojima S
  • 雑誌名: J Allergy Clin Immunol 巻: 137 号: 2 ページ: 619-622
  • DOI: 10.1016/j.jaci.2015.06.028
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Impairment of IL-17A/F immunity to Candida and IFN-γ immunity to Mycobacterium in humans with inherited RORγT deficiency. (2015)
  • 著者名/発表者名: Okada S, Markle JG, Deenick EK, Federico Mele F, Averbuch D, Kobayashi M, Abel L, Cooper AM, Notarangelo LD, Boisson-Dupuis S, Puel A, Sallusto F, Bustamante J, Tangye SG, Casanova JL
  • 雑誌名: Science 巻: 349 号: 6248 ページ: 606-613
  • DOI: 10.1126/science.aaa4282
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Inherited DOCK2 Deficiency in Patients with Early-Onset Invasive Infections. (2015)
  • 著者名/発表者名: Dobbs K, Dominguez Conde C, Zhang SY, Parolini S, Audry M, Chou J, Haapaniemi E, Keles S, Bilic I, Okada S, et al.
  • 雑誌名: N Engl J Med. 巻: 372 号: 25 ページ: 2409-22
  • DOI: 10.1056/nejmoa1413462
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Human TYK2 deficiency: Mycobacterial and viral infections without hyper-IgE syndrome. (2015)
  • 著者名/発表者名: Kreins A.Y, Ciancanelli M.J, Boisson-Dupuis S, et al.
  • 雑誌名: J Exp Med. 巻: 212 号: 10 ページ: 1641-1662
  • DOI: 10.1084/jem.20140280
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Monogenic mutations differentially affect the quantity and quality of T follicular helper cells in patients with human primary immunodeficiencies. (2015)
  • 著者名/発表者名: Ma CS, Wong N, Tangye SG, et al.
  • 雑誌名: J Allergy Clin Immunol 巻: 136 号: 4 ページ: 993-1006
  • DOI: 10.1016/j.jaci.2015.05.036
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Mosaicism of an ELANE mutation in an asymptomatic mother in a familial case of cyclic neutropenia. (2015)
  • 著者名/発表者名: Hirata O, Okada S, Ttsumura M, Karakawa S, Matsumura I, Kimura Y, Mihara T, Yasunaga S, Takihara Y, Ohara O, Kobayashi M
  • 雑誌名: Journal of Clinical Immunology 巻: 2015 号: 5 ページ: 1-5
  • DOI: 10.1007/s10875-015-0165-1
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] DOCK2 and a Recessive Immunodeficiency with Early-Onset Invasive Infections. (2015)
  • 著者名/発表者名: Dobbs K, Conde CD, Zhang SY, Parolini S, Audry M, Chou J, Haapaniemi E, Keles S, Bilic I, Okada S, et al.
  • 雑誌名: N Engl J Med 巻: in press
  • 査読あり
• [雑誌論文] Human intracellular ISG15 prevents interferon-α/β over-amplification and auto-inflammation. (2015)
  • 著者名/発表者名: Zhang X, Bogunovic D, Payelle-Brogard B, Francois-Newton V, Speer SD, Yuan C, Volpi S, Li Z, Sanal O, Mansouri D, Tezcan I, Rice GI, Chen C, Mansouri N, Mahdaviani SA, Itan Y, Boisson B, Okada S, et al.
  • 雑誌名: Nature 巻: 517 号: 7532 ページ: 667-76
  • DOI: 10.1038/nature13801
  • 査読あり
• [雑誌論文] Life-threatening influenza and impaired interferon amplification in human IRF7 deficiency (2014)
  • 著者名/発表者名: Ciancanelli MJ, Huang SX, Luthra, Garner H, Itan Y, Volpi S, Lafaille FG, Trouillet C, Schmolke M, Albrecht RA, Israelsson E, Lim HK, Casadio M, Hermesh T, Lorenzo L, Leung LW, Pedergnana V, Boisson B, Okada S, et al.
  • 雑誌名: Science 巻: Epub 号: 6233 ページ: 448-53
  • DOI: 10.1126/science.aaa1578
  • 査読あり
• [雑誌論文] A 2-year-old Japanese girl with TNF receptor-associated periodic syndrome: A case report of the youngest diagnosed proband in Japan. (2014)
  • 著者名/発表者名: Yasumura J, Wago M, Okada S, et al.
  • 雑誌名: Mod Rheumatol. 巻: 20 ページ: 1-4
  • 査読あり
• [雑誌論文] Simple diagnosis of STAT1 gain-of-function alleles in patients with chronic mucocutaneous candidiasis. (2014)
  • 著者名/発表者名: Mizoguchi Y, Tsumura M, Okada S, Hirata O, Minegishi S, Imai K, Hyakuna N, Muramatsu H, Kojima S, Ozaki Y, Imai T, Takeda S, Okazaki T, Ito T, Yasunaga S, Takihara Y, Bryant VL, Kong XF, Cypowyj S, Boisson-Dupuis S, Puel A, Casanova JL, Morio T, Kobayashi M.
  • 雑誌名: J. Leukoc. Biol. 巻: 95 号: 4 ページ: 667-76
  • DOI: 10.1189/jlb.0513250
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Simple diagnosis of STAT1 gain-of-function alleles in patients with chronic mucocutaneous candidiasis. (2014)
  • 著者名/発表者名: Mizoguchi Y, Tsumura M, Okada S, Hirata O, Minegishi S, Imai K, Hyakuna N, Muramatsu H, Kojima S, Ozaki Y, Imai T, Takeda S, Okazaki T, Ito T, Yasunaga S, Takihara Y, Bryant VL, Kong XF, Cypowyj S, Boisson-Dupuis S, Puel A, Casanova JL, Morio T, Kobayashi M.
  • 雑誌名: J Leukoc Biol. 巻: 95 号: 4 ページ: 667-76
  • DOI: 10.1038/jid.2013.480
  • 査読あり
• [雑誌論文] New and recurrent gain-of-function STAT1 mutations in patients with chronic mucocutaneous candidiasis from Eastern and Central Europe. (2013)
  • 著者名/発表者名: Soltesz B, Toth B, Shabashova N, Bondarenko A, Okada S, Cypowyj S, Abhyankar A, Csorba G, Tasko S, Sarkadi AK, Mehes L, Rozsival P, Neumann D, Chernyshova L, Tulassay Z, Puel A, Casanova JL, Sediva A, Litzman J, Marodi L.
  • 雑誌名: J Med Genet. 巻: 50 号: 9 ページ: 567-78
  • DOI: 10.1136/jmedgenet-2013-101570
  • 査読あり
• [雑誌論文] Heterozygosity for the Y701C STAT1 mutation in a multiplex kindred with multifocal osteomyelitis (2013)
  • 著者名/発表者名: Hirata, O.
  • 雑誌名: Haematologica 巻: 98 号: 10 ページ: 1641-1649
  • DOI: 10.3324/haematol.2013.083741
  • 査読あり
• [雑誌論文] Partial IFN-γR2 deficiency is due to protein misfolding and can be rescued by inhibitors of glycosylation. (2013)
  • 著者名/発表者名: Moncada-Velez M, Martinez-Barricarte R, Bogunovic D, Kong XF, Blancas-Galicia L, Tirpan C, Aksu G, Vincent QB, Boisson B, Itan Y, Ramirez-Alejo N, Okada S, et. al.
  • 雑誌名: Blood 巻: 122 号: 14 ページ: 2390-401
  • DOI: 10.1182/blood-2013-01-480814
  • 査読あり
• [雑誌論文] A novel homozygous p.R1105X mutation of the AP4E1 gene in twins with hereditary spastic paraplegia and mycobacterial disease. (2013)
  • 著者名/発表者名: Kong XF, Bousfiha A, Rouissi A, Itan Y, Abhyankar A, Bryant V, Okada S, Ailal F, Bustamante J, Casanova JL, Hirst J, Boisson-Dupuis S.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 8 号: 3 ページ: e58286-e58286
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0058286
  • 査読あり
• [雑誌論文] Age-dependent association between pulmonary tuberculosis and common TOX variants in the 8q12-13 linkage region. (2013)
  • 著者名/発表者名: Grant AV, El Baghdadi J, Sabri A, El Azbaoui S, Alaoui-Tahiri K, Abderrahmani Rhorfi I, Gharbaoui Y, Abid A, Benkirane M, Raharimanga V, Richard V, Orlova M, Boland A, Migaud M, Okada S, et al.
  • 雑誌名: Am J Hum Genet. 巻: 92 号: 3 ページ: 407-14
  • DOI: 10.1016/j.ajhg.2013.01.013
  • 査読あり
• [学会発表] Impairment of IL-17 immunity to Candida and IFN-γ immunity to Mycobacterium in humans with inherited RORγT deficiency (2015)
  • 著者名/発表者名: Satoshi Okada, Janet Markle, Anne Puel, Jacinta Bustamante, Masao Kobayashi, and Jean-Laurent Casanova
  • 学会等名: The 44th Annual Meeting of the Japanese Society for Immunology
  • 発表場所: Sapporo
  • 年月日: 2015-11-18
• [学会発表] RORγT 異常による原発性免疫不全症 (2015)
  • 著者名/発表者名: 岡田 賢, 小林正夫
  • 学会等名: 日本人類遺伝学会 第60回大会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2015-10-15
• [学会発表] Chronic Mucocutaneous Candidiasis (2015)
  • 著者名/発表者名: Satoshi Okada
  • 学会等名: Pediatric Academic Societies annual meeting 2015
  • 発表場所: San Diego (USA)
  • 年月日: 2015-04-26
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 慢性皮膚粘膜カンジダ症 ～IL-17異常を分子基盤とした原発性免疫不全症～ (2015)
  • 著者名/発表者名: 岡田 賢
  • 学会等名: 第25回 日本小児リウマチ学会 総会・学術集会
  • 発表場所: 金沢
  • 年月日: 2015-04-26
  • 招待講演
• [学会発表] Chronic Mucocutaneous Candidiasis (2015)
  • 著者名/発表者名: Okada S
  • 学会等名: Pediatric Academic Society annual meeting 2015
  • 発表場所: San Diego, USA
  • 年月日: 2015-04-25 – 2015-04-28
• [学会発表] 新生児期の好中球減少症 (2014)
  • 著者名/発表者名: 岡田 賢, 中村和洋, 小林正夫
  • 学会等名: 第2回 日本産婦人科・新生児血液学会学術集会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2014-06-13 – 2014-06-14
  • 招待講演
• [学会発表] 新生児期の好中球減少症 (2014)
  • 著者名/発表者名: 岡田 賢
  • 学会等名: 日本産婦人科・新生児血液学会学術集会
  • 発表場所: 横浜
• [学会発表] STAT1異常による原発性免疫不全症 (2013)
  • 著者名/発表者名: 岡田 賢
  • 学会等名: 日本小児科学会
  • 発表場所: 広島
• [図書] STAT1 gain-of-function mutation, 免疫不全症候群（第２版）III (2016)
  • 著者名/発表者名: 岡田 賢
  • 出版者: 日本臨症社
• [図書] IL-17F異常症, 免疫不全症候群（第２版）III (2016)
  • 著者名/発表者名: 香川礼子, 岡田 賢
  • 出版者: 日本臨症社
• [図書] IL-17RA欠損症, 免疫不全症候群（第２版）III (2016)
  • 著者名/発表者名: 浅野孝基, 岡田 賢
  • 出版者: 日本臨症社
• [図書] CARD9欠損症, 免疫不全症候群（第２版）III (2016)
  • 著者名/発表者名: 早川誠一, 岡田 賢
  • 出版者: 日本臨症社
• [図書] ACT1異常症, 免疫不全症候群（第２版）III (2016)
  • 著者名/発表者名: 坂田園子, 岡田 賢
  • 出版者: 日本臨症社
• [図書] 慢性皮膚粘膜カンジダ症, 小児疾患診療のための病態生理2 改訂第5版 (2015)
  • 著者名/発表者名: 岡田 賢, 小林正夫
  • 出版者: 東京医学社
• [図書] MSMD, 小児疾患診療のための病態生理2 改訂第5版 (2015)
  • 著者名/発表者名: 岡田 賢, 小林正夫
  • 出版者: 東京医学社
• [図書] 好中球減少症および白血球接着異常症, 小児疾患診療のための病態生理2 改訂第5版 (2015)
  • 著者名/発表者名: 溝口洋子, 小林正夫, 岡田 賢
  • 出版者: 東京医学社
• [備考] [研究成果]慢性皮膚粘膜カンジダ感染とマイコバクテリア感染が同時に起こる原因遺伝子を同定
  • URL: http://www.hiroshima-u.ac.jp/news/show/id/23584
• [備考] 世界初！ヒトにおいてRORC遺伝子異常が原発性免疫不全症の原因になることを同定
  • URL: http://www.hiroshima-u.ac.jp/top/kenkyu/now/no42/
• [備考] Candida属細菌に対する粘膜免疫およびMycobacterium属細菌に対する全身性の免疫応答
  • URL: http://first.lifesciencedb.jp/archives/10513