精神神経疾患を理解するシナプスのスクラップ&ビルド
Project Area | Dynamic regulation of brain function by Scrap & Build system |
Project/Area Number |
16H06463
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Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
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Allocation Type | Single-year Grants |
Review Section |
Biological Sciences
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Research Institution | Institute of Physical and Chemical Research |
Principal Investigator |
内匠 透 国立研究開発法人理化学研究所, 脳神経科学研究センター, チームリーダー (00222092)
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Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
萬代 研二 北里大学, 医学部, 教授 (50322186)
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Project Period (FY) |
2016-06-30 – 2021-03-31
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Project Status |
Granted (Fiscal Year 2019)
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Budget Amount *help |
¥99,190,000 (Direct Cost: ¥76,300,000、Indirect Cost: ¥22,890,000)
Fiscal Year 2019: ¥18,980,000 (Direct Cost: ¥14,600,000、Indirect Cost: ¥4,380,000)
Fiscal Year 2018: ¥18,460,000 (Direct Cost: ¥14,200,000、Indirect Cost: ¥4,260,000)
Fiscal Year 2017: ¥18,980,000 (Direct Cost: ¥14,600,000、Indirect Cost: ¥4,380,000)
Fiscal Year 2016: ¥23,790,000 (Direct Cost: ¥18,300,000、Indirect Cost: ¥5,490,000)
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Keywords | シナプス / スパイン / モデルマウス |
Outline of Annual Research Achievements |
興奮性シナプスは、神経細胞樹状突起から突き出たサブミクロンの突起(スパイン)上に形成される。スパインの数は形成(ビルド)と破壊(スクラップ)の動的平衡によって決まり、発達期に増加し成長後にゆるやかに減少することが知られているがその分子基盤は未解明である。我々は自閉スペクトラム症(ASD)モデルマウスに共通する所見として大脳皮質の錐体細胞でのスパイン形成と破壊が共に亢進することを見出した。本研究では、自閉症原因遺伝子とその下流に焦点を当て、大脳皮質でのスクラップ&ビルド機構の分子機序を明らかにし、行動解析やin vivoスパインイメージング法によってスクラップ&ビルド現象の破綻と高次機能障害との関係を解明する。 自閉症モデルマウス(patDp/+)のスパイン動態の変容(大脳皮質の錐体細胞でのスパイン形成と破壊が共に亢進すること)に関わる分子として、2光子顕微鏡を用いたスパインのin vivoイメージング法を用いて、ヒト15番染色体(15q11-13)父性重複領域に存在するNdnを同定した。またpatDp/+マウスのシナプトソームを用いたプロテオミクス解析を行うことにより、スパイン動態の変容に関わる蛋白質群の候補を得た。これらの結果から、スパイン動態と神経細胞の局所翻訳の連関が示唆された。 一方、シナプス・細胞接着に関する分子の機能解析では、自閉症患者のエクソームシーケンス解析から新規Neuroligin1自閉症変異を同定した。さらにCRISPR/Cas9法により患者変異を有する点変異ノックインマウスを作製した。
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Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
自閉症モデルマウスのスパイン動態の変容に関わる分子として、自閉症様行動がmatDp/+マウスではなくpatDp/+マウスに見られることから、父性発現遺伝子群(Mkrn3, Magel2, Ndn, Snrpn)を子宮内穿孔法により遺伝子導入することにより、大脳皮質に発現させた。これらのマウスの2光子顕微鏡によるスパインのin vivoイメージングをしたところ、父性発現遺伝子群のうちNdnを発現させた際にpatDp/+マウスのスパイン表現型と似た表現型を得たことにより、Ndnがその原因遺伝子として注目された。一方、patDp/+マウスのシナプトソームを用いたプロテオミクス解析の結果、タンパク合成に関わる分子が同定され、局所翻訳とスパイン動態のリンクが示唆された。
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Strategy for Future Research Activity |
自閉症患者のエクソームシーケンス解析により、シナプス形成に関わる分子として、新規Neuroligin1自閉症変異を見いだした。CRISPR/Cas9系を用いて本自閉症変異ノックインマウスを既に作製している。今後は本変異体のin vitro解析、さらに本モデルマウスの行動解析を含めた多面的解析を行う。
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Report
(1 results)
Research Products
(29 results)
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[Journal Article] Ror2 signaling regulates Golgi structure and transport through IFT20 for tumor invasiveness.2017
Author(s)
Nishita, M., Park, S.-Y., Nishio, T., Kamizaki, K., Wang, Z., Tamada, K., Takumi, T., Hashimoto, R., Otani, H., Pazour, G.J., Hsu, V.W., and Minami, Y.
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Journal Title
Sci Rep.
Volume: 7
Pages: 1-1
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
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[Journal Article] Serotonin rebalances cortical tuning and behavior linked autism symptoms in 15q11-13 CNV mice.2017
Author(s)
Nakai N, Nagano M, Saitow F, Watanabe Y, Kawamura Y, Kawamoto A, Tamada K, Mizuma H, Onoe H, Watanabe Y, Monai H, Hirase H, Nakatani J, Inagaki H, Kawada T, Miyazaki T, Watanabe M, Sato Y, Okabe S, Kitamura K, Kano M, Hashimoto K, Suzuki H, Takumi T
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Journal Title
Related Report
Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
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[Journal Article] Multiple roles of afadin in the ultrastructural morphogenesis of mouse hippocampal mossy fiber synapses2017
Author(s)
Sai K, Wang S, Kaito A, Fujiwara T, Maruo T, Itoh Y, Miyata M, Sakakibara S, Miyazaki N, Murata K, Yamaguchi Y, Haruta T, Nishioka H, Motojima Y, Komura M, Kimura K, Mandai K, Takai Y, Mizoguchi A.
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Journal Title
Journal of Comparative Neurology
Volume: -
Pages: 2719-2734
DOI
Related Report
Peer Reviewed
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[Journal Article] FUS/TLS acts as an aggregation-dependent modifier of polyglutamine disease model mice.2016
Author(s)
Kino Y, Washizu C, Kurosawa M, Yamada M, Doi H, Takumi T, Adachi H, Katsuno M, Sobue G, Hicks GG, Hattori N, Shimogori T, Nukina N.
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Journal Title
Scientific Reports
Volume: 6
Pages: 35236-35236
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
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[Journal Article] Localization of nectin-2delta at perivascular astrocytic endfoot processes and degeneration of astrocytes and neurons in nectin-2 knockout mouse brain.2016
Author(s)
Miyata M, Mandai K, Maruo T, Sato J, Shiotani H, Kaito A, Itoh Y, Wang S, Fujiwara T, Mizoguchi A, Takai Y, Rikitake Y
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Journal Title
Brain Research
Volume: 1649
Pages: 90-101
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
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[Presentation] A novel mutation associated autism in Neuroligin12016
Author(s)
Moe Nakanishi, Takashi Arai, Maja Bucan, Xiao Ji, Xiaoxi Liu, Jun Nomura, Eiki Takahashi, Toru Takumi
Organizer
30th CINP World Congress of Neuropsychopharmacology
Place of Presentation
Seoul, South Korea
Year and Date
2016-07-03
Related Report
Int'l Joint Research
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