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Analysis for neo-self in MHC-misfolded protein complex

Planned Research

Project AreaCreation, function and structure of neo-self
Project/Area Number 16H06501
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)

Allocation TypeSingle-year Grants
Review Section Biological Sciences
Research InstitutionTokyo Medical University

Principal Investigator

Yokosuka Tadashi  東京医科大学, 医学部, 主任教授 (10359599)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 末永 忠広  福島県立医科大学, 医学部, 准教授 (20396675)
Project Period (FY) 2016-06-30 – 2021-03-31
Project Status Completed (Fiscal Year 2021)
Budget Amount *help
¥178,750,000 (Direct Cost: ¥137,500,000、Indirect Cost: ¥41,250,000)
Fiscal Year 2020: ¥32,110,000 (Direct Cost: ¥24,700,000、Indirect Cost: ¥7,410,000)
Fiscal Year 2019: ¥32,110,000 (Direct Cost: ¥24,700,000、Indirect Cost: ¥7,410,000)
Fiscal Year 2018: ¥32,110,000 (Direct Cost: ¥24,700,000、Indirect Cost: ¥7,410,000)
Fiscal Year 2017: ¥32,110,000 (Direct Cost: ¥24,700,000、Indirect Cost: ¥7,410,000)
Fiscal Year 2016: ¥50,310,000 (Direct Cost: ¥38,700,000、Indirect Cost: ¥11,610,000)
Keywordsネオ・セルフ / HLA / 自己抗体 / ミスフォールド蛋白質 / 超解像イメージング / 免疫チェックポイント / CAR-T細胞 / マイクロクラスター / T細胞受容体 / MHC / 免疫学 / TCR / シグナル伝達 / 免疫シナプス / 抗リン脂質抗体症候群 / 自己免疫疾患
Outline of Final Research Achievements

We demonstrated that the misfolded proteins are carried to the cell surface by disease-sensitive HLA molecules, causing an abnormal immune response as “neo-self”. We show that antibodies to HLA class II molecules loaded by various misfold proteins correlate with autoimmune diseases with HLA susceptibility. The immunosuppressive mechanism of malaria was revealed. Furthermore, using advanced molecular imaging with super-resolution microscopy, we have clarified the functional units of signaling molecules for immune cells to recognize their “neo-self”. We demonstrated the PD-1 inhibitory microcluster induced by PD-1-PD-L2 binding to change self-recognition to non-self-one, that is “neo-self”. We further revealed the recognition of the “neo-self” by TCR induced by chimeric antigen receptor signals.

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

これまでの免疫応答を理解する上での基盤として、自己・非自己の認識は普遍的な考えの柱であった。しかし、それに分類不能な事例が次々と報告されるにあたり、自己・非自己以外にも疾患を誘導する自己の認識「ネオ・セルフ」の概念の創出が必要となった。本研究班では、MHCが提示するネオ・セルフによる自己抗体が自己免疫疾患を誘導する新しい概念、また技術的にもネオ・セルフを超解像顕微鏡にてシグナロソームとして定義できたことは、新たな疾患発症原因の解釈とメカニズムの解明において大きな進歩であり、治療開発などのエニジにアリング面でも指示できる結果として、社会的にも大きな成果であると考える。

Report

(6 results)
  • 2021 Final Research Report ( PDF )
  • 2020 Annual Research Report
  • 2019 Annual Research Report
  • 2018 Annual Research Report
  • 2017 Annual Research Report
  • 2016 Annual Research Report
  • Research Products

    (86 results)

All 2021 2020 2019 2018 2017 2016 Other

All Int'l Joint Research (9 results) Journal Article (8 results) (of which Int'l Joint Research: 4 results,  Peer Reviewed: 8 results,  Open Access: 4 results,  Acknowledgement Compliant: 2 results) Presentation (50 results) (of which Int'l Joint Research: 5 results,  Invited: 30 results) Book (14 results) Remarks (5 results)

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      Volume: 534 Pages: 680-686

    • DOI

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    • Journal Title

      Science Signaling

      Volume: 12 Issue: 567 Pages: 1609-1625

    • DOI

      10.1126/scisignal.aav4373

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    • Journal Title

      Biochemistry and Biophysics Reports

      Volume: 12 Pages: 62065-62065

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      Volume: 20 Issue: 5 Pages: 1017-1028

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      10.1016/j.celrep.2017.07.027

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      Hashimoto-Tane A, Yokosuka T, Saito T.
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      10.1007/978-1-4939-6881-7_4

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      Hirayasu K, Saito F, Suenaga T, Shida K, Arase N, Oikawa K, Yamaoka T, Murota H, Chibana H, Nagai H, Nakamura Y, Katayama I, Colonna M, Arase H.
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      Volume: 213 Issue: 8 Pages: 1609-1625

    • DOI

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      Badr MEISG, Hata K, Furuhata M, Toyoda H, Yokosuka T.
    • Journal Title

      Choronic Inflammation

      Volume: 1 Pages: 441-457

    • DOI

      10.1007/978-4-431-56068-5_34

    • ISBN
      9784431560661, 9784431560685
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    • Author(s)
      横須賀忠
    • Organizer
      第14回日本免疫治療学研究会学術集会
    • Place of Presentation
      東京大学(東京都)
    • Year and Date
      2017-02-11
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    • Invited
  • [Presentation] イメージングが拓くT細胞活性化の時空間的制御機構 -シグナルソームの視点から免疫チェックポイントを解釈する-2017

    • Author(s)
      横須賀忠
    • Organizer
      Expert Seminar of Immunology
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  • [Presentation] イメージングが拓く免疫チェックポイント分子による細胞活性化の時空間的制御機構2017

    • Author(s)
      横須賀忠
    • Organizer
      第32回日本肺癌学会ワークショップ
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  • [Presentation] イメージングが拓く免疫チェックポイント分子によるT細胞活性化の時空間的制御機構2017

    • Author(s)
      横須賀忠
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      第2回肺癌バイオカンファレンス
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  • [Presentation] イメージングが拓く免疫チェックポイント分子によるT細胞活性化の時空間的制御機構2017

    • Author(s)
      横須賀忠
    • Organizer
      上総イムノオンコロジーセミナー
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  • [Presentation] 分子イメージングが明らかにするT細胞の活性化制御機構- がんの免疫チェックポイント療法はなぜ効くのか? -2017

    • Author(s)
      横須賀忠
    • Organizer
      第71回東邦医学会総会
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  • [Presentation] イメージングが拓くT細胞活性化の時空間的制御機構ーT細胞シグナルソームの視点から免疫チェックポイント分子を解釈するー2017

    • Author(s)
      横須賀忠
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      Meet The Specialist 2017
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    • Author(s)
      Yokosuka T, Machiyama H, Hata K, Yanase N, Hashimoto-Tane A, Siato T
    • Organizer
      第46回日本免疫学会総会学術集会
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  • [Presentation] Immunological analysis of the patients with vitiligo vulgaris and rhododendronl-induced leukoderma2016

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      Noriko Arase, Atsushi Tanemura, Lingli Yang, Hui Jin, Megumi Nishioka, Fei Yang, Yumi Aoyama, Tadahiro Suenaga, Hisashi Arase, Ichiro Katayama
    • Organizer
      日本研究皮膚科学会 第41回年次学術大会・総会
    • Place of Presentation
      仙台国際センター(宮城)
    • Year and Date
      2016-12-19
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  • [Presentation] Induction of autoantibody by neo-self TSH receptor / MHC class II complexes2016

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      Hui Jin, Noriko Arase, Sumiko Matsuoka, Kouyuki Hirayasu, Masako Kohyama, Tadahiro Suenaga, Takehiko Sasazuki and Hisashi Arase
    • Organizer
      第45日本免疫学会学術集会
    • Place of Presentation
      沖縄コンベンションセンター(沖縄)
    • Year and Date
      2016-12-06
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  • [Presentation] Microclusters as a functional unit for the endocytosis of TCRs2016

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      Yokosuka T, Machiyama H, Hata K, Yanase N, Hashimoto-Tane A, Saito T.
    • Organizer
      第45回日本免疫学会学術集会
    • Place of Presentation
      沖縄コンベンションセンター(沖縄)
    • Year and Date
      2016-12-06
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  • [Presentation] HLA クラス I 認識受容体群 LILR の新展開 - 病原微生物によって壊された抗体を認識 する生体防御機構 -2016

    • Author(s)
      平安 恒幸, 齋藤 史路, 末永 忠広, 信田 京子, 荒瀬 規子, 及川 敬太, 山岡 俊文, 室田 浩之, 知花 博治, 中川 一路, 久堀 智子, 永井 宏樹, 中丸 裕爾, 片山 一朗, Marco Colonna, 荒瀬 尚
    • Organizer
      第25回日本組織適合性学会大会
    • Place of Presentation
      北海道大学(北海道)
    • Year and Date
      2016-10-24
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      横須賀忠
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    • ISBN
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      羊土社
    • ISBN
      9784758103909
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      科学評論社
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      横須賀忠、若松英、町山裕亮
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      株NTS
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      羊土社
    • ISBN
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Published: 2016-07-04   Modified: 2023-01-30  

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