がん細胞の代謝アダプテーション

• Project Area: Transomic Analysis of Metabolic Adaptation
• Project/Area Number: 17H06301
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Biological Sciences
• Research Institution: Kyushu University
• Principal Investigator: 中山 敬一 九州大学, 生体防御医学研究所, 主幹教授 (80291508)
• Project Period (FY): 2017-06-30 – 2019-03-31
• Project Status: Discontinued (Fiscal Year 2018)
• Budget Amount: ¥152,880,000 (Direct Cost: ¥117,600,000、Indirect Cost: ¥35,280,000); Fiscal Year 2018: ¥30,030,000 (Direct Cost: ¥23,100,000、Indirect Cost: ¥6,930,000); Fiscal Year 2017: ¥32,760,000 (Direct Cost: ¥25,200,000、Indirect Cost: ¥7,560,000)
• Keywords: がん / 代謝 / 適応 / プロテオーム

Outline of Annual Research Achievements

c-Mycは最も有名ながん原遺伝子産物の一つであり、その異常は発がんにつながる。c-Mycの機能は多彩であり、多くの生体内システムに広汎に影響を及ぼす。特に代謝系の酵素群はc-Mycによって著しい変化を示すものが多く、c-Mycは代謝系を「静止型」から「増殖型」にスイッチさせるためのマスター分子として振る舞うことが知られている。われわれは足場非依存的増殖能を獲得してがん悪性進化を起こす細胞モデルを構築し、全ての代謝系酵素をわれわれが開発した次世代プロテオミクス「iMPAQTシステム」によって定量することによって、がん悪性進展時にどのような変化が生じているかを検討した。がん悪性進展時にはc-Mycの発現量が上昇し、それによってグルコース代謝、グルタミン代謝、核酸合成経路等が大規模にリモデリングされていた。グルコース代謝においてはHK2、PFKM、LDHB等の酵素量が増加し、ワールブルグ効果を引き起こすことが判明した。一方グルタミンの運命決定を司る酵素であるGLS1（グルタミノリシスへ向かう酵素）が減少すると共に、PPAT（プリン合成経路へ向かう酵素）が増加し、PPAT/GLS1比が増加することが判明した。代謝ラベリング解析によって、グルタミンの運命はTCA回路から核酸合成経路へと大きくシフトしており、これはPPAT/GLS1比の上昇と一致した。人工的にPPAT/GLS1比を上昇させると足場非依存的増殖能が高まり、逆にPPAT/GLS1比を低下させるとがん悪性化が阻害されることが明らかとなった。またヒトがんのメタ解析によって、PPATを含む核酸合成経路の酵素群が多くのがんにおいて予後に強く相関することが判明した。これらの結果から、c-Mycによって生じたがん代謝ネットワークの全体的な変化は、がんの悪性進展にとって重要であることが判明した。

Research Progress Status

平成30年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

平成30年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Trans-omic Analysis Reveals Selective Responses to Induced and Basal Insulin across Signaling, Transcriptional, and Metabolic Networks (2018)
  • Author(s): Kawata Kentaro、Hatano Atsushi、Yugi Katsuyuki、Kubota Hiroyuki、Sano Takanori、Fujii Masashi、Tomizawa Yoko、Kokaji Toshiya、Tanaka Kaori Y.、Uda Shinsuke、Suzuki Yutaka、Matsumoto Masaki、Nakayama Keiichi I.、Saitoh Kaori、Kato Keiko、Ueno Ayano、Ohishi Maki、Hirayama Akiyoshi、Soga Tomoyoshi、Kuroda Shinya
  • Journal Title: iScience Volume: 7 Pages: 212-229
  • DOI: 10.1016/j.isci.2018.07.022
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Glutamate-rich WD40 repeat containing 1 regulates ribosomal protein L23 levels via the ubiquitin-proteasome system. (2018)
  • Author(s): Watanabe, S., Fujiyama, H., Takafuji, T., Kayama, K., Matsumoto, M., Nakayama, KI., Yoshida, K., Sugimoto, N. (Corresponding author), and Fujita, M.
  • Journal Title: Journal of Cell Science Volume: 131 Issue: 15 Pages: 213009-213009
  • DOI: 10.1242/jcs.213009
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Transcription Factor PU.1 Represses and Activates Gene Expression in Early T Cells by Redirecting Partner Transcription Factor Binding (2018)
  • Author(s): Hosokawa Hiroyuki、Ungerb?ck Jonas、Wang Xun、Matsumoto Masaki、Nakayama Keiichi I.、Cohen Sarah M.、Tanaka Tomoaki、Rothenberg Ellen V.
  • Journal Title: Immunity Volume: 48 Issue: 6 Pages: 1119-1134.e7
  • DOI: 10.1016/j.immuni.2018.04.024
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] PKM1 Confers Metabolic Advantages and Promotes Cell-Autonomous Tumor Cell Growth. (2018)
  • Author(s): M Morita, T Sato, M Nomura, Y Sakamoto, Y Inoue, R Tanaka, S Ito, K Kurosawa, K Yamaguchi, Y Sugiura, H Takizaki, Y Yamashita, R Katakura, I Sato, Y Okada, H Watanabe, G Kondoh, et al.
  • Journal Title: Cancer Cell Volume: 12 Issue: 3 Pages: 355-367
  • DOI: 10.1016/j.ccell.2018.02.004
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Essential role of FBXL5-mediated cellular iron homeostasis in maintenance of hematopoietic stem cells. (2017)
  • Author(s): Muto, Y., *Nishiyama, M., Nita, A., Moroishi, T., *Nakayama, K. I.
  • Journal Title: Nature Commun. Volume: 8 Issue: 1 Pages: 16114-16114
  • DOI: 10.1038/ncomms16114
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Noncanonical Pathway for Regulation of CCL2 Expression by an mTORC1-FOXK1 Axis Promotes Recruitment of Tumor-Associated Macrophages (2017)
  • Author(s): Nakatsumi Hirokazu、Matsumoto Masaki、Nakayama Keiichi I.
  • Journal Title: Cell Reports Volume: 21 Issue: 9 Pages: 2471-2486
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2017.11.014
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] NOTCH2 Hajdu-Cheney Mutations Escape SCFFBW7-Dependent Proteolysis to Promote Osteoporosis. (2017)
  • Author(s): Fukushima H, Shimizu K, Watahiki A, Hoshikawa S, Kosho T, Oba D, Sakano S, Arakaki M
  • Journal Title: Mol Cell Volume: Nov 16;68(4) Issue: 4 Pages: 645-658
  • DOI: 10.1016/j.molcel.2017.10.018
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Hippo Signaling Suppresses Cell Ploidy and Tumorigenesis through Skp2 (2017)
  • Author(s): Zhang Shihao、Chen Qinghua、Liu Qingxu、Li Yuxi、Sun Xiufeng、Hong Lixin、Ji Suyuan、Liu Chengyan、Geng Jing、Zhang Weiji、Lu Zhonglei、Yin Zhen-Yu、Zeng Yuanyuan、Lin Kwang-Huei、Wu Qiao、Li Qiyuan、Nakayama Keiko、Nakayama Keiich I.、Deng Xianming、Johnson Randy L.、Zhu Liang、Gao Daming、Chen Lanfen、Zhou Dawang
  • Journal Title: Cancer Cell Volume: 31 Issue: 5 Pages: 669-684.e7
  • DOI: 10.1016/j.ccell.2017.04.004
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Presentation] Cell cycle regulation in cancer stem cell (2018)
  • Author(s): 中山 敬一
  • Organizer: 第77回日本癌学会学術総会
  • Invited
• [Presentation] グルタミンからの窒素流束の代謝シフトはがん悪性化に必要である：第二のワールブルグ効果の発見 (2018)
  • Author(s): 中山 敬一
  • Organizer: 第91回日本生化学会大会
  • Invited
• [Presentation] Fbxw7 is essential for quiescence and drug resistance in cancer stem cell (2017)
  • Author(s): Keiichi I. Nakayama
  • Organizer: Cullin RING ligases and Protein Neddylation: Biology and Therapeutics
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] Next-generation proteomics unveils a global landscape of cancer metabolism (2017)
  • Author(s): Keiichi I. Nakayama
  • Organizer: The 1st International Symposium for Trans-Omics
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] 次世代プロテオミクスによる「第二のワールブルグ効果」の発見 (2017)
  • Author(s): 中山敬一
  • Organizer: 第40回日本分子生物学会年会
  • Invited
• [Book] LabDroidを用いた高精度プロテオミクス in 実験医学別冊「あなたのラボにAI X ロボットがやってくる：研究に生産性と創造性をもたらすテクノロジー」 (2017)
  • Author(s): 松本雅記、中山敬一
  • Total Pages: 4
  • Publisher: 羊土社
• [Remarks] http://www.bioreg.kyushu-u.ac.jp/saibou/index.html