Metabolic adaptation in drug resistance

• Project Area: Transomic Analysis of Metabolic Adaptation
• Project/Area Number: 17H06303
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Biological Sciences
• Research Institution: Osaka University
• Principal Investigator: Matsuda Fumio 大阪大学, 情報科学研究科, 教授 (50462734)
• Project Period (FY): 2017-06-30 – 2022-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2021)
• Budget Amount: ¥101,920,000 (Direct Cost: ¥78,400,000、Indirect Cost: ¥23,520,000); Fiscal Year 2021: ¥20,020,000 (Direct Cost: ¥15,400,000、Indirect Cost: ¥4,620,000); Fiscal Year 2020: ¥20,020,000 (Direct Cost: ¥15,400,000、Indirect Cost: ¥4,620,000); Fiscal Year 2019: ¥20,020,000 (Direct Cost: ¥15,400,000、Indirect Cost: ¥4,620,000); Fiscal Year 2018: ¥20,020,000 (Direct Cost: ¥15,400,000、Indirect Cost: ¥4,620,000); Fiscal Year 2017: ¥21,840,000 (Direct Cost: ¥16,800,000、Indirect Cost: ¥5,040,000)
• Keywords: 代謝アダプテーション / 代謝フラックス解析 / 薬剤耐性 / 好気的解糖 / 酸化的リン酸化 / がん細胞 / 出芽酵母 / 代謝阻害剤 / トランクオミクス解析 / 代謝工学 / トランスオミクス / 数理代謝モデル / 中枢代謝 / オミクス計測 / システム生物学 / 薬剤作用機作 / トランスオミクス解析 / 薬剤抵抗性 / 阻害剤 / 薬剤耐性獲得機構 / 速度論代謝モデル / 代謝フラックス

Outline of Final Research Achievements

The development of resistance against anticancer and other drugs has become a problem. In this study, metabolic measurements of cancer cells were carried out to clarify the involvement of energy metabolism in the development of drug resistance. We found that the balance between two energy acquisition pathways - respiration in the mitochondria and aerobic glycolysis in the cytoplasm - is important for drug resistance. Disrupting this balance is expected to be a new approach to avoid the development of drug resistance.

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

抗がん剤などの薬剤は細胞内代謝を擾乱するが、細胞はその影響を打ち消す恒常性を維持することで、薬剤耐性を示すと考えられている。本研究では、代謝流束（フラックス）の測定によりエネルギー代謝の代謝恒常性維持機構の解明を試み、ATP再生経路の補完的な制御が耐性獲得に寄与することを見出した。さらに、代謝フラックスと他のオミクスデータを組み合わせて動的代謝数理モデルの機械学習を行う新たな代謝解析手法を開発した。

Research Products

• [Int'l Joint Research] 中華民国 Academia Sinica(その他の国・地域)
• [Int'l Joint Research] Academia Cinica(その他の国・地域 台湾)
• [Journal Article] Comparative Evaluation of Plasma Metabolomic Data from Multiple Laboratories (2022)
  • Author(s): Nishiumi S#*, Izumi Y#*, Hirayama A#*, Takahashi M, Nakao M, Hata K, Saigusa D, Hishinuma E, Matsukawa N, M Tokuoka S, Kita Y, Hamano F, Okahashi N, Ikeda K, Nakanishi H, Saito K, Yokota Hirai M, Yoshida M, Oda Y, Matsuda F, Bamba T.
  • Journal Title: Metabolites Volume: 12 Issue: 2 Pages: 135-135
  • DOI: 10.3390/metabo12020135
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] mfapy: An open-source Python package for 13C-based metabolic flux analysis (2021)
  • Author(s): Matsuda Fumio、Maeda Kousuke、Taniguchi Takeo、Kondo Yuya、Yatabe Futa、Okahashi Nobuyuki、Shimizu Hiroshi
  • Journal Title: Metabolic Engineering Communications Volume: 13 Pages: e00177-e00177
  • DOI: 10.1016/j.mec.2021.e00177
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Comparative 13C‐metabolic flux analysis indicates elevation of ATP regeneration, carbon dioxide, and heat production in industrial Saccharomyces cerevisiae strains (2021)
  • Author(s): Yatabe Futa、Okahashi Nobuyuki、Seike Taisuke、Matsuda Fumio
  • Journal Title: Biotechnology Journal Volume: 17 Issue: 3 Pages: 2000438-2000438
  • DOI: 10.1002/biot.202000438
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Novel allosteric inhibition of phosphoribulokinase identified by ensemble kinetic modeling of Synechocystis sp. PCC 6803 metabolism (2020)
  • Author(s): Nishiguchi Hiroki、Liao James、Shimizu Hiroshi、Matsuda Fumio
  • Journal Title: Metabolic Engineering Communications Volume: 11 Pages: e00153-e00153
  • DOI: 10.1016/j.mec.2020.e00153
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Drought Stress Responses in Context-Specific Genome-Scale Metabolic Models of Arabidopsis thaliana (2020)
  • Author(s): Siriwach Ratklao、Matsuda Fumio、Yano Kentaro、Hirai Masami Yokota
  • Journal Title: Metabolites Volume: 10 Issue: 4 Pages: 159-159
  • DOI: 10.3390/metabo10040159
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Computational data mining method for isotopomer analysis in the quantitative assessment of metabolic reprogramming (2020)
  • Author(s): Matsuda Fumio、Maeda Kousuke、Okahashi Nobuyuki
  • Journal Title: Scientific Reports Volume: 10 Issue: 1 Pages: 286-286
  • DOI: 10.1038/s41598-019-57146-8
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Fragmentation of Dicarboxylic and Tricarboxylic Acids in the Krebs Cycle Using GC-EI-MS and GC-EI-MS/MS (2019)
  • Author(s): Okahashi Nobuyuki、Kawana Shuichi、Iida Junko、Shimizu Hiroshi、Matsuda Fumio
  • Journal Title: Mass Spectrometry Volume: 8 Issue: 1 Pages: A0073-A0073
  • DOI: 10.5702/massspectrometry.A0073
  • NAID: 130007697150
  • ISSN: 2186-5116, 2187-137X
  • Year and Date: 2019-08-30
• [Journal Article] Inter-laboratory comparison of metabolite measurements for metabolomics data integration (2019)
  • Author(s): Izumi Yoshihiro、Matsuda Fumio、Hirayama Akiyoshi、Ikeda Kazutaka、Kita Yoshihiro、Horie Kanta、Saigusa Daisuke、Saito Kosuke、Sawada Yuji、Nakanishi Hiroki、Okahashi Nobuyuki、Takahashi Masatomo、Nakao Motonao、Hata Kosuke、Hoshi Yutaro、Morihara Motohiko、Tanabe Kazuhiro、Bamba Takeshi、Oda Yoshiya
  • Journal Title: Metabolites Volume: 9 Issue: 11 Pages: 257-257
  • DOI: 10.3390/metabo9110257
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] ime-resolved analysis of short term metabolic adaptation at dark transition in Synechocystis sp. PCC 6803 (2019)
  • Author(s): Masaharu Maruyama, Hiroki Nishiguchi, Masakazu Toyoshima, Nobuyuki Okahashi, Fumio Matsuda, Hiroshi Shimizu
  • Journal Title: Journal of Bioscience and Bioengineering Volume: 印刷中 Issue: 4 Pages: 424-428
  • DOI: 10.1016/j.jbiosc.2019.03.016
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Transomics data-driven, ensemble kinetic modeling for system-level understanding and engineering of the cyanobacteria central metabolism (2019)
  • Author(s): Nishiguchi Hiroki、Hiasa Natsuki、Uebayashi Kiyoka、Liao James、Shimizu Hiroshi、Matsuda Fumio
  • Journal Title: Metabolic Engineering Volume: 52 Pages: 273-283
  • DOI: 10.1016/j.ymben.2019.01.004
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Sugar phosphate analysis with base line separation and soft ionization by gas chromatography-negative chemical ionization-mass spectrometry improves flux estimation of bidirectional reactions in cancer cells. (2018)
  • Author(s): Nobuyuki Okahashi, Kousuke Maeda, Shuichi Kawana, Junko Iida, Hiroshi Shimizu, Fumio Matsuda
  • Journal Title: Metabolic Engineering Volume: 51 Pages: 43-49
  • DOI: 10.1016/j.ymben.2018.08.011
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Comparative analysis of fermentation and enzyme expression profiles among industrial Saccharomyces cerevisiae strains (2018)
  • Author(s): Kiyoka Uebayashi, Hiroshi Shimizu, Fumio Matsuda
  • Journal Title: Applied Microbiology and Biotechnology Volume: 102 Issue: 16 Pages: 7071-7081
  • DOI: 10.1007/s00253-018-9128-9
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] 13C-metabolic flux analysis of ethanol-assimilating Saccharomyces cerevisiae for S-adenosyl-L-methionine production (2018)
  • Author(s): Kenshi Hayakawa, Fumio Matsuda, Hiroshi Shimizu
  • Journal Title: Microbial Cell Factories Volume: 17 Issue: 1 Pages: 82-82
  • DOI: 10.1186/s12934-018-0935-6
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Metabolic engineering of mevalonate-producing Escherichia coli strains based on thermodynamic analysis (2018)
  • Author(s): Nagai Hikaru、Masuda Ami、Toya Yoshihiro、Matsuda Fumio、Shimizu Hiroshi
  • Journal Title: Metabolic Engineering Volume: 47 Pages: 1-9
  • DOI: 10.1016/j.ymben.2018.02.012
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Learning from quantitative data to understand central carbon metabolism (2017)
  • Author(s): Matsuda Fumio、Toya Yoshihiro、Shimizu Hiroshi
  • Journal Title: Biotechnology Advances Volume: 35 Issue: 8 Pages: 971-980
  • DOI: 10.1016/j.biotechadv.2017.09.006
  • Peer Reviewed
• [Presentation] 大腸がん細胞株の窒素代謝経路の同位体非定常15N代謝フラックス解析 (2021)
  • Author(s): 村上慶多 近藤佑哉 岡橋伸幸 松田史生
  • Organizer: 第44回日本分子生物学会年会
• [Presentation] 呼吸鎖阻害に対するがん細胞と出芽酵母の代謝アダプテーション解析 (2021)
  • Author(s): 澤井茜 清家泰介 岡橋伸幸 和泉自泰 馬場健史 松田史生
  • Organizer: 第44回日本分子生物学会年会
• [Presentation] 代謝フラックス解析による出芽酵母実用株の発酵能力と代謝熱の比較解析 (2021)
  • Author(s): 谷田部楓太 岡橋伸幸 清家泰介 松田史生
  • Organizer: 第44回日本分子生物学会年会
• [Presentation] 13C代謝フラックス解析を用いた乳がん細胞株の中心炭素代謝比較 (2021)
  • Author(s): 近藤佑哉 岡橋伸幸 松田史生
  • Organizer: 第44回日本分子生物学会年会
• [Presentation] 4ヒドロキシタモキシフェン処理後の乳がん細胞株MCF-7は脂質合成と還元的グルタミン代謝を促進する (2021)
  • Author(s): 西本和生 丸山正晴 荒木千絵 岡橋伸幸 松田史生
  • Organizer: 第44回日本分子生物学会年会
• [Presentation] ギブス自由エネルギー変化を用いた実用酵母株の代謝解析 (2021)
  • Author(s): 杉村政彦, 清家泰介, 岡橋伸幸, 松田史生
  • Organizer: 第73回日本生物工学会大会
• [Presentation] ターゲットプロテオミクスの改良と酵素発現量に基づく細胞株の代謝評価 (2021)
  • Author(s): 高橋遼, 西本和生, 岡橋伸幸, 松田史生
  • Organizer: 第73回日本生物工学会大会
• [Presentation] 油脂酵母の増殖期と油脂生産期の13C代謝フラックス解析 (2021)
  • Author(s): 松尾有紗, 岡橋伸幸, 清家泰介, 松田史生
  • Organizer: 第73回日本生物工学会大会
• [Presentation] 同位体非定常15N代謝フラックス解析法の開発と大腸がん細胞株の窒素代謝経路への応用 (2021)
  • Author(s): 村上慶多, 近藤佑哉, 岡橋伸幸, 松田史生
  • Organizer: 第73回日本生物工学会大会
• [Presentation] 代謝フラックス解析による実用酵母株の代謝熱と低温耐性の関連解析 (2021)
  • Author(s): 谷田部楓太, 岡橋伸幸, 清家泰介, 松田史生
  • Organizer: 第54回酵母遺伝学フォーラム
• [Presentation] Ensemble kinetic modeling using INST-13C-MFA data identifies novel allosteric inhibition of phosphoribulokinase in Synechocystis sp. PCC 6803 (2021)
  • Author(s): Fumio Matsuda, Hiroki Nishiguchi, James Liao, Hiroshi Shimizu
  • Organizer: Metabolic engineering 14
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] ヒト乳がん細胞の中心炭素代謝プロテオーム解析法の検討 (2021)
  • Author(s): 高橋遼, 西本和生, 岡橋伸幸, 松本雅記, 松田史生
  • Organizer: 第69回質量分析総合討論会（オンライン）
• [Presentation] LC-MS/MSを用いた代謝物濃度測定法の拡張と出芽酵母実用株への適用 (2021)
  • Author(s): 杉村政彦, 岡橋伸幸, 清家泰介, 和泉自泰, 馬場健史,松田史生
  • Organizer: 第69回質量分析総合討論会（オンライン）
• [Presentation] 実用酵母株の代謝フラックス解析による発酵能力と代謝熱の関連の解析 (2021)
  • Author(s): 谷田部 楓太, 岡橋 伸幸, 清家 泰介, ○松田 史生
  • Organizer: 日本農芸化学会2021年度大会
• [Presentation] Investigation of metabolic responses in MCF-7 after treatment with 4-hydroxytamoxifen using time-series metabolomics (2020)
  • Author(s): 西本和生 丸山正晴 岡橋伸幸 松田史生
  • Organizer: Metabolomics2020
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Mining and visualization of isotopomer analysis data for the quantitative assessment of metabolic flux reprogramming (2020)
  • Author(s): Fumio Matsuda, Kousuke Maeda, Nobuyuki Okahashi
  • Organizer: 68th ASMS Conference on Mass Spectrometry and Allied Topics
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Metabolic adaptation analysis of the inhibition of oxidative phosphorylation using time-series metabolomics and lipidomics (2020)
  • Author(s): Nobuyuki Okahashi, Shuma Tsuji, Junko Iida, Tairo Ogura, Fumio Matsuda
  • Organizer: 68th ASMS Conference on Mass Spectrometry and Allied Topics
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 時系列メタボローム解析を用いたがん細胞薬剤応答の解明 (2020)
  • Author(s): 西本和生 丸山正晴 岡橋伸幸 松田史生
  • Organizer: 第68回質量分析総合討論会（大阪）
• [Presentation] 呼吸鎖阻害剤を処理した乳がん細胞株MCF-7の時系列メタボローム解析 (2020)
  • Author(s): 澤井茜 辻周真 岡橋伸幸 松田史生
  • Organizer: 第68回質量分析総合討論会（大阪）
• [Presentation] 質量分析を用いた大腸がん細胞株の13Ｃ代謝フラックス解析 (2020)
  • Author(s): 近藤佑哉 島知輝 岡橋伸幸 松田史生
  • Organizer: 第68回質量分析総合討論会（大阪）
• [Presentation] Trans omics analysis of metabolic rewiring in inhibitor treated cancer cells by integrating 13C metabolic flux and metabolome analyses (2019)
  • Author(s): Fumio Matsuda
  • Organizer: The 29th Hot Spring Harbor International Symposium Cutting Edge of Technical Innovations in Trans Omics
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] Trans-omic analysis of the central metabolism of Saccharomyces cerevisiae by integration of metabolome, metabolic flux, and proteome data (2019)
  • Author(s): Fumio Matsuda, Kazuki Yamazaki, Shunsuke Nishino, Hiroshi Shimizu
  • Organizer: International Conference of Systemes Biology 2019
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] How to use targeted proteomics in synthetic and systems biology (2019)
  • Author(s): Fumio Matsuda
  • Organizer: Asian Synthetic Biology Association 2019
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 乳がん細胞MCF-7の呼吸鎖阻害剤処理に対する代謝アダプテーションの解析 (2019)
  • Author(s): 岡橋伸幸 辻周真 小倉泰郎 飯田順子 松田史生
  • Organizer: 第13回メタボロームシンポジウム
• [Presentation] 出芽酵母の代謝制御機構解明のための相関ネットワークの構築 (2019)
  • Author(s): 山崎 一輝, 丸山 正晴, 西野 駿佑, 岡橋 伸幸, 清水 浩, 松田 史生
  • Organizer: 第42回日本分子生物学会年会
• [Presentation] 13C-代謝フラックス解析を用いた薬剤耐性代謝アダプテーション機構の解析 (2019)
  • Author(s): 松田史生
  • Organizer: 第92回日本生化学会大会
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] 13C代謝フラックス解析を用いた非上皮系細胞株の定量的代謝比較 (2019)
  • Author(s): 島 知輝・丸山 正晴・岡橋 伸幸・松田 史生
  • Organizer: 第71回日本生物工学会大会
• [Presentation] ロテノン処理に対するヒト乳がん細胞株MCF-7の代謝アダプテーション解析 (2019)
  • Author(s): 辻 周真, 丸山 正晴, 和泉 自泰, 馬場 健史, 岡橋 伸幸, 松田 史生
  • Organizer: 第71回日本生物工学会大会
• [Presentation] トランスオミクスによる出芽酵母の中心炭素代謝制御機構の解明 (2019)
  • Author(s): 山崎 一輝, 丸山 正晴, 西野 駿佑, 岡橋 伸幸, 清水 浩, 松田 史生
  • Organizer: 第71回日本生物工学会大会
• [Presentation] 薬剤処理に対する動物培養細胞の動的代謝応答の解析 (2019)
  • Author(s): 丸山正晴、荒木千絵、岡橋伸幸、松田史生
  • Organizer: 019年度生物工学若手研究者の集い（若手会）夏のセミナー
• [Presentation] 13C-Metabolic flux analysis of inhibitor-induced metabolic redirection in the central metabolism of breast cancer cells (2019)
  • Author(s): Chie Araki, Nobuyuki Okahashi, Kousuke Maeda, Hiroshi Shimizu, and Fumio Matsuda
  • Organizer: 67th ASMS Conference on Mass Spectrometry and Allied Topics
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 質量分析を用いたがん代謝の計測ー非上皮性細胞由来がんの代謝フラックス解析 (2019)
  • Author(s): 島知輝、丸山正晴、岡橋伸幸、松田史生
  • Organizer: 第67回質量分析総合討論会（2019,つくば）
• [Presentation] 代謝プロファイル時系列分によるがん薬剤耐性化機構の解明 (2019)
  • Author(s): 丸山正晴、荒木千絵、岡橋伸幸、松田史生
  • Organizer: 第67回質量分析総合討論会（2019,つくば）
• [Presentation] 13C代謝フラックス解析によるp53代謝リワイアリングの定量的解析 (2018)
  • Author(s): 岡橋 伸幸, 河野 晋, 高橋 智聡, 清水 浩, 松田 史生
  • Organizer: 第41回日本分子生物学会年会
• [Presentation] 13C代謝フラックス解析による動物培養細胞の代謝リワイアリングの定量 (2018)
  • Author(s): 荒木千絵, 岡橋伸幸, 清水浩, 松田史生
  • Organizer: 第41回日本分子生物学会年会
• [Presentation] Transomics data-driven, ensemble kinetic modeling of the central metabolism (2018)
  • Author(s): Fumio Matsuda
  • Organizer: Asian Synthetic Biology Association 2018
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] ロテノン処理に対する代謝アダプテーション (2018)
  • Author(s): 辻周真, 丸山正晴, 荒木 千絵, 岡橋伸幸, 松田史生
  • Organizer: 第12回メタボロームシンポジウム
• [Presentation] Baseline separation of intracellular sugar phosphates by GC-NCI-MS and its application to 13C-metabolic flux analysis of cancer cells (2018)
  • Author(s): Nobuyuki Okahashi, Kousuke Maeda, Shuichi Kawana, Hiroshi Shimizu, Junko Iida, and Fumio Matsuda
  • Organizer: 66th ASMS Conference on Mass Spectrometry and Allied Topics
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Trans-omic analysis of the central metabolism of Saccharomyces cerevisiae by integration of metabolome, metabolic flux, and proteome data (2018)
  • Author(s): Fumio Matsuda, Shunsuke Nishino, Hiroshi Shimizu
  • Organizer: Metabolic Engineering 12
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] パクリタキセル処理に対するヒト乳がん由来細胞株MCF-7の代謝アダプテーション (2017)
  • Author(s): 荒木 千絵、前田 昂亮、岡橋 伸幸、松田 史生、清水 浩
  • Organizer: メタボロームシンポジウム2017
• [Presentation] 代謝物絶対定量データを用いたシアノバクテリアの動的代謝モデル構築 (2017)
  • Author(s): 西口 大貴、永井 暉、松田 史生、清水 浩
  • Organizer: メタボロームシンポジウム2017
• [Presentation] がん細胞株間の中央代謝フラックス比較 (2017)
  • Author(s): 上原 ひかる、荒木 千絵、前田 昂亮、岡橋 伸幸、松田 史生、清水 浩
  • Organizer: メタボロームシンポジウム2017
• [Presentation] 代謝フラックスレベルでの動物培養細胞中心代謝の解析 (2017)
  • Author(s): 松田 史生、前田 昂亮、荒木 千絵、上原 ひかる、岡橋 伸幸、清水 浩
  • Organizer: メタボロームシンポジウム2017
  • Invited
• [Presentation] 計測に基づく中心代謝調節機構の解析 (2017)
  • Author(s): 松田 史生
  • Organizer: JBA 発酵と代謝研究会
  • Invited
• [Presentation] 代謝物濃度絶対定量値を用いたエタノール生産シアノバクテリア代謝律速点の解析 (2017)
  • Author(s): 西口 大貴、永井 暉、松田 史生、清水 浩
  • Organizer: 第69回日本生物工学会大会
• [Presentation] 抗がん剤処理によるがん細胞代謝フラックス変動の解析 (2017)
  • Author(s): 荒木千絵、前田昂亮、岡橋伸幸、松田史生、清水浩
  • Organizer: 第5回がんと代謝研究会
• [Book] メタボロミクス実践ガイド (2021)
  • Author(s): 馬場 健史、平山 明由、松田 史生、津川 裕司
  • Total Pages: 334
  • Publisher: 羊土社
  • ISBN: 4758122512
• [Remarks] 大阪大学大学院情報科学研究科バイオ情報計測学講座HP
  • URL: http://www-symbio.ist.osaka-u.ac.jp/
• [Remarks] 大阪大学大学院情報科学研究科バイオ情報計測学講座
  • URL: http://www-symbio.ist.osaka-u.ac.jp/research.html