| Project Area | Deuterium Science |
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| Project/Area Number |
20H05741
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Transformative Research Areas (B)
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| Allocation Type | Single-year Grants |
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| Review Section |
Transformative Research Areas, Section (II)
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| Research Institution | Doshisha Women's College of Liberal Arts |
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Principal Investigator |
Maekawa Keiko 同志社女子大学, 薬学部, 教授 (70270626)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
安達 基泰 国立研究開発法人量子科学技術研究開発機構, 量子生命科学研究所, 上席研究員 (60293958)
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| Project Period (FY) |
2020-10-02 – 2023-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥32,110,000 (Direct Cost: ¥24,700,000、Indirect Cost: ¥7,410,000)
Fiscal Year 2022: ¥20,540,000 (Direct Cost: ¥15,800,000、Indirect Cost: ¥4,740,000)
Fiscal Year 2021: ¥6,630,000 (Direct Cost: ¥5,100,000、Indirect Cost: ¥1,530,000)
Fiscal Year 2020: ¥4,940,000 (Direct Cost: ¥3,800,000、Indirect Cost: ¥1,140,000)
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| Keywords | 速度論的同位体効果 / 薬物代謝酵素 / 重水素医薬品 / チトクロームP450 |
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| Outline of Research at the Start |
重水素化医薬品は、重水素に由来する速度論的同位体効果（KIE）により薬物代謝酵素P450 (P450)の反応を制御し、用法・用量の改善や副作用の軽減に寄与する。しかし、各P450分子種の反応機構と基質認識部位の構造に基づき、KIEを論理的に予測できる方法論は存在しない。本研究では、CYP2D6, CYP2C9, CYP3A4を対象に、選択的重水素化医薬品を用いて、in vitro KIE、及びin vivo KIEを定量的に評価する。構造解析等に基づくP450と医薬品との結合様式から、KIEの機序を解明する。効率的な重水素化医薬品の開発に向けたKIEの予測法・評価法を構築することを目的とする。
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| Outline of Final Research Achievements |
Deuterated drugs such as deutetrabenazine attenuate the metabolic reaction by drug-metabolizing enzymes P450 through kinetic isotopic effects (KIE), leading to the preferable dosage and administration and the reduced side effects. However, there is no methodology to predict KIE logically based on the reaction mechanisms of each P450 species and structures of P450 substrate recognition site. In this study, we quantitatively evaluated in vitro and in vivo P450 KIE using selectively deuterated drugs synthesized by researchers in our group, and investigated effects of deuteration on the binding and interaction between P450 and drugs. Our practical study using model drugs clarified the matters to be considered when evaluating and predicting KIE.
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| Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements |
これまでのP450が関与するKIEの研究はトライアル＆エラーの報告が多く、反応経路や反応機構、各P450分子種の基質認識部位の構造上の特徴に基づいたKIEの予測法は確立できていなかった。本研究では、数種の重水素医薬品のP450 KIEの特徴を酵素反応速度論的、生物物理学的に系統的に解析し、重水素医薬品を効率的に開発するための検討事項や開発の成否に関して考慮すべき事項を明らかにした。得られた知見は、重水素医薬品の開発、及び評価の指針として有用である。新元素としての重水素の本質を解き明かす本研究班において、効率的な重水素医薬品の開発に向けての基盤を作ることに貢献した。
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