Development of prediction and evaluation methods of KIE involving drug-metabolizing enzymes for deuterated drug design
| Project Area | Deuterium Science |
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| Project/Area Number |
20H05741
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Transformative Research Areas (B)
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| Allocation Type | Single-year Grants |
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| Review Section |
Transformative Research Areas, Section (II)
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| Research Institution | Doshisha Women's College of Liberal Arts |
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Principal Investigator |
前川 京子 同志社女子大学, 薬学部, 教授 (70270626)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
安達 基泰 国立研究開発法人量子科学技術研究開発機構, 量子生命科学研究所, 上席研究員 (60293958)
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| Project Period (FY) |
2020-10-02 – 2023-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2022)
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| Budget Amount *help |
¥32,110,000 (Direct Cost: ¥24,700,000、Indirect Cost: ¥7,410,000)
Fiscal Year 2022: ¥20,540,000 (Direct Cost: ¥15,800,000、Indirect Cost: ¥4,740,000)
Fiscal Year 2021: ¥6,630,000 (Direct Cost: ¥5,100,000、Indirect Cost: ¥1,530,000)
Fiscal Year 2020: ¥4,940,000 (Direct Cost: ¥3,800,000、Indirect Cost: ¥1,140,000)
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| Keywords | 速度論的同位体効果 / 薬物代謝酵素 / 重水素医薬品 / チトクロームP450 |
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| Outline of Research at the Start |
重水素化医薬品は、重水素に由来する速度論的同位体効果（KIE）により薬物代謝酵素P450 (P450)の反応を制御し、用法・用量の改善や副作用の軽減に寄与する。しかし、各P450分子種の反応機構と基質認識部位の構造に基づき、KIEを論理的に予測できる方法論は存在しない。本研究では、CYP2D6, CYP2C9, CYP3A4を対象に、選択的重水素化医薬品を用いて、in vitro KIE、及びin vivo KIEを定量的に評価する。構造解析等に基づくP450と医薬品との結合様式から、KIEの機序を解明する。効率的な重水素化医薬品の開発に向けたKIEの予測法・評価法を構築することを目的とする。
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究では、領域内の研究者が合成した選択的重水素医薬品を用いて、酵素反応速度論的解析により、P450 KIEを定量的に評価すると共に、構造解析等に基づくP450と医薬品との結合様式から、KIEの機序を解明することを目的としている。
2個のN-メチル基の水素を重水素に置換したベンラファキシン-d6の代謝反応において、CYP3A4によるN-脱メチル化反応には、中程度のin vitro KIEが認められた。しかしベンラファキシンの消失全体にしめるCYP3A4による代謝の寄与が小さく、重水素化はベンラファキシンの血中濃度には影響を及ぼさないと考えられた。また、N-メチル基の重水素化は、CYP2D6やCYP2C19によるO-脱メチル化反応へのメタボリックスイッチを引き起こすことが示された。芳香環の水素を全て重水素化したワルファリン-d4、フルルビプロフェン-d8は、CYP2C9によるin vitro代謝において、臨床上重要となるintrinsic clearanceに対するKIEはほとんど認められず、芳香環水酸化反応では水素原子の引き抜きが酵素反応の律速にはならないことが示唆された。アルコール性水酸基のα水素を重水素化したロサルタン-d2では、CYP2C9及び肝ミクロソームによる代謝において、顕著な一次KIEを認めた。ラットを用いた単回経口投与による薬物動態試験において、ロサルタン-d2は、代謝物のCmax、AUCを有意に変化させ、in vivo KIEを認めた。一方で、Ｘ線結晶構造解析、及びITCを用いた解析により、重水素化はCYP2C9との結合様式及びKd値にはほとんど影響しなかった。
以上より、in vitroでKIEの程度を予測するにあたり、個々の医薬品の代謝部位、種々の代謝経路に関与するP450分子種、その経路の全消失に占める寄与率を総合的に判断することが重要と考えられた。
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| Research Progress Status |
令和4年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
令和4年度が最終年度であるため、記入しない。
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Report
(3 results)
Research Products
(9 results)
