Dynamic control of immune and inflammatory cell behavios by peropheral nervous system

• Project Area: Glia decoding: deciphering information critical for brain-body interactions
• Project/Area Number: 20H05901
• Research Category: Grant-in-Aid for Transformative Research Areas (A)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Transformative Research Areas, Section (III)
• Research Institution: Osaka University
• Principal Investigator: 石井 優 大阪大学, 大学院生命機能研究科, 教授 (10324758)
• Project Period (FY): 2020-11-19 – 2025-03-31
• Project Status: Granted (Fiscal Year 2024)
• Budget Amount: ¥103,220,000 (Direct Cost: ¥79,400,000、Indirect Cost: ¥23,820,000); Fiscal Year 2024: ¥18,980,000 (Direct Cost: ¥14,600,000、Indirect Cost: ¥4,380,000); Fiscal Year 2023: ¥19,370,000 (Direct Cost: ¥14,900,000、Indirect Cost: ¥4,470,000); Fiscal Year 2022: ¥19,110,000 (Direct Cost: ¥14,700,000、Indirect Cost: ¥4,410,000); Fiscal Year 2021: ¥18,460,000 (Direct Cost: ¥14,200,000、Indirect Cost: ¥4,260,000); Fiscal Year 2020: ¥27,300,000 (Direct Cost: ¥21,000,000、Indirect Cost: ¥6,300,000)
• Keywords: マクロファージ / 医療・福祉 / 神経関連マクロファージ / 免疫・炎症 / 末梢神経 / 生体イメージング

Outline of Research at the Start

末梢神経（自律神経）と免疫・炎症システムには密接な関連があることが知られている。しかしながら、炎症の進行とともに神経系の機能や、それを取り巻く組織構造との関係も含めてどのように変化していくのか、そしてその結果、炎症細胞の局所への動員や機能がどのように変化するか、それらのダイナミクスを時空間的に可視化し追跡できている例はほとんどなかった。本研究では骨髄や皮膚を始めとする標的臓器における末梢神経系の構造・機能に注目し、末梢神経を構成する神経やグリア細胞の蛍光標識・光操作系を活用して、末梢神経と炎症細胞の相互作用をその形態と動態を指標として追跡し、統合的に解析する。

Outline of Annual Research Achievements

当該年度には、肝臓の門脈周囲マクロファージについて統合的な解析を行った。あらゆる臓器では血流は動脈から組織内の毛細血管を経て静脈へと還流していくが、肝臓だけは門脈を介して腸管から直接血流を受ける点が特異的な性質である。腸管からは経門脈性に様々な栄養素のみならず細菌やその断片などの催炎症物質が肝臓に大量に流れてくるため、何らかの炎症制御メカニズムが存在するはずであろうと示唆されていたがその実態は明らかではなかった。申請者は肝臓の生体イメージング系を駆使して、レーザー焼却によって組織局所の炎症を定量的に評価する系を確立した結果、門脈周囲ではそれ以外の部位（中心静脈周囲など）に比べて、同一の催炎症刺激に対する免疫応答が有意に抑制されていることを発見した。さらにこの結果から、門脈周囲のみ存在する抗炎症性のマクロファージを発見したが、これは元々肝臓に常在するクッパ―細胞と呼ばれるマクロファージが門脈から流入してきた腸内細菌やその代謝物に反応して、局所で適応して形質変化したものであることが分かった。この門脈周囲の抗炎症性マクロファージの機能を阻害すると、慢性脂肪肝炎（NASH/MASH）や原発性硬化性胆管炎（PSC）などの発症につながる結果も得られ、肝臓における常在性マクロファージの「適応能」が、肝臓のレジリエンス機能を担っていることが示された。さらには、本研究では門脈周囲の交感神経周囲の神経関連マクロファージについて解析を行い、網羅的シングルセルトランスクリプトームにより当該マクロファージ特異的マーカー分子の探索や作出したリポーターを用いて神経との関連についてイメージング解析、肝門脈周囲の交感神経を光操作で活性化させることで、マクロファージの分化や機能の変化について解析などを行った。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

特に令和5年度から遂行している肝臓での神経関連マクロファージの研究が大きく進捗しており、その関連プロジェクトが本年度にNature誌に発表することができた。

Strategy for Future Research Activity

肝臓での神経関連マクロファージと神経との相互作用の実体的解析のために、学術変革領域内での連携により光遺伝学的手法などの新たな解析ツールの導入を行っていく。

Research Products

• [Int'l Joint Research] The University of Bonn(ドイツ)
• [Journal Article] Periportal macrophages protect against commensal-driven liver inflammation (2024)
  • Author(s): Miyamoto Yu, Ishii Masaru, et al.
  • Journal Title: Nature Volume: 未定 Issue: 8013 Pages: 901-909
  • DOI: 10.1038/s41586-024-07372-6
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Single-cell transcriptomics of human cholesteatoma identifies an activin A-producing osteoclastogenic fibroblast subset inducing bone destruction (2023)
  • Author(s): Shimizu Kotaro、Kikuta Junichi、Ohta Yumi、Uchida Yutaka、Miyamoto Yu、Morimoto Akito、Yari Shinya、Sato Takashi、Kamakura Takefumi、Oshima Kazuo、Imai Ryusuke、Liu Yu-Chen、Okuzaki Daisuke、Hara Tetsuya、Motooka Daisuke、Emoto Noriaki、Inohara Hidenori、Ishii Masaru
  • Journal Title: Nature Communications Volume: 14 Issue: 1 Pages: 4417-4417
  • DOI: 10.1038/s41467-023-40094-3
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] JAK inhibition ameliorates bone destruction by simultaneously targeting mature osteoclasts and their precursors (2023)
  • Author(s): Yari et al.
  • Journal Title: Inflammation and Regeneration Volume: 43 Issue: 1 Pages: 18-18
  • DOI: 10.1186/s41232-023-00268-4
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] In vivo induction of activin A-producing alveolar macrophages supports the progression of lung cell carcinoma (2023)
  • Author(s): Taniguchi Seiji、Matsui Takahiro、Kimura Kenji、Funaki Soichiro、Miyamoto Yu、Uchida Yutaka、Sudo Takao、Kikuta Junichi、Hara Tetsuya、Motooka Daisuke、Liu Yu-Chen、Okuzaki Daisuke、Morii Eiichi、Emoto Noriaki、Shintani Yasushi、Ishii Masaru
  • Journal Title: Nature Communications Volume: 14 Issue: 1 Pages: 143-143
  • DOI: 10.1038/s41467-022-35701-8
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Osteoblast-derived vesicles induce a switch from bone-formation to bone-resorption in vivo (2022)
  • Author(s): Uenaka Maki、Yamashita Erika、Kikuta Junichi、Morimoto Akito、Ao Tomoka、Mizuno Hiroki、Furuya Masayuki、Hasegawa Tetsuo、Tsukazaki Hiroyuki、Sudo Takao、Nishikawa Keizo、Okuzaki Daisuke、Motooka Daisuke、Kosaka Nobuyoshi、Sugihara Fuminori、Boettger Thomas、Braun Thomas、Ochiya Takahiro、Ishii Masaru
  • Journal Title: Nature Communications Volume: 13 Issue: 1 Pages: 1066-1066
  • DOI: 10.1038/s41467-022-28673-2
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Osteoclasts adapt to physioxia perturbation through DNA demethylation (2021)
  • Author(s): Nishikawa Keizo、Seno Shigeto、Yoshihara Toshitada、Narazaki Ayako、Sugiura Yuki、Shimizu Reito、Kikuta Junichi、Sakaguchi Reiko、Suzuki Norio、Takeda Norihiko、Semba Hiroaki、Yamamoto Masamichi、et al
  • Journal Title: EMBO reports Volume: 22 Issue: 12 Pages: 53035-53035
  • DOI: 10.15252/embr.202153035
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] SLPI is a critical mediator that controls PTH-induced bone formation (2021)
  • Author(s): Morimoto Akito、Kikuta Junichi、Nishikawa Keizo、Sudo Takao、Uenaka Maki、Furuya Masayuki、Hasegawa Tetsuo、Hashimoto Kunihiko、Tsukazaki Hiroyuki、Seno Shigeto、Nakamura Akira、Okuzaki Daisuke、Sugihara Fuminori、Ninomiya Akinori、Yoshimura Takeshi、Takao-Kawabata Ryoko、Matsuda Hideo、Ishii Masaru
  • Journal Title: Nature Communications Volume: 12 Issue: 1 Pages: 2136-2136
  • DOI: 10.1038/s41467-021-22402-x
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Group 2 innate lymphoid cells support hematopoietic recovery under stress conditions (2021)
  • Author(s): Sudo Takao、Motomura Yasutaka、Okuzaki Daisuke、Hasegawa Tetsuo、Yokota Takafumi、Kikuta Junichi、Ao Tomoka、Mizuno Hiroki、Matsui Takahiro、Motooka Daisuke、Yoshizawa Ryosuke、Nagasawa Takashi、Kanakura Yuzuru、Moro Kazuyo、Ishii Masaru
  • Journal Title: Journal of Experimental Medicine Volume: 218 Issue: 5 Pages: 20200817-20200817
  • DOI: 10.1084/jem.20200817
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Development of an intravital imaging system for the synovial tissue reveals the dynamics of CTLA-4 Ig in vivo (2020)
  • Author(s): Hasegawa Tetsuo、Kikuta Junichi、Sudo Takao、Yamashita Erika、Seno Shigeto、Takeuchi Tsutomu、Ishii Masaru
  • Journal Title: Scientific Reports Volume: 10 Issue: 1 Pages: 13480-13480
  • DOI: 10.1038/s41598-020-70488-y
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Nonlinear Optics with Near-Infrared Excitation Enable Real-Time Quantitative Diagnosis of Human Cervical Cancers (2020)
  • Author(s): Matsui Takahiro、Tamoto Ryo、Iwasa Akio、Mimura Masafumi、Taniguchi Seiji、Hasegawa Tetsuo、Sudo Takao、Mizuno Hiroki、Kikuta Junichi、Onoyama Ichiro、Okugawa Kaoru、Shiomi Mayu、Matsuzaki Shinya、Morii Eiichi、Kimura Tadashi、Kato Kiyoko、Kiyota Yasujiro、Ishii Masaru
  • Journal Title: Cancer Research Volume: 80 Issue: 17 Pages: 3745-3754
  • DOI: 10.1158/0008-5472.can-20-0348
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] Intravital Imaging-Based Single Cell Transcriptomics Identifies a Novel Macrophage Subset in the Liver (2023)
  • Author(s): Masaru Ishii
  • Organizer: The second international school on advanced immunology
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] Novel imaging-based methods for validating immunopharmacology on rheumatic diseases (2023)
  • Author(s): Masaru Ishii
  • Organizer: 19th World Congress of basic and clinical pharmacology
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] Intravital Imaging of live bone cells in vivo (2022)
  • Author(s): Masaru Ishii
  • Organizer: The 49th International Musculoskeletal Biology Workshop
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] Arthritic osteoclastogenic macrophages (2022)
  • Author(s): Masaru Ishii
  • Organizer: Annual Meeting of the American College of Rheumatology 2022
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] Function of ILC2 in bone marrow (2022)
  • Author(s): Masaru Ishii
  • Organizer: VIB-conference on Type 2 Immunity in Homeostasis and Disease
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] Intravital imaging dissecting pathogenic macrophages in vivo (2022)
  • Author(s): Masaru Ishii
  • Organizer: Cambridge Immunology Seminar
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Remarks] http://www.icb.med.osaka-u.ac.jp/
• [Remarks] 大阪大学医学系研究科生命機能研究科免疫細胞生物学 ホーム
  • URL: http://www.icb.med.osaka-u.ac.jp/
• [Remarks] 大阪大学医学系研究科生命機能研究科免疫細胞生物学
  • URL: http://www.icb.med.osaka-u.ac.jp/