The role of exosome in brain-organ communication

• Project Area: Glia decoding: deciphering information critical for brain-body interactions
• Project/Area Number: 20H05904
• Research Category: Grant-in-Aid for Transformative Research Areas (A)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Transformative Research Areas, Section (III)
• Research Institution: The University of Tokyo (2023-2024); Tokyo Institute of Technology (2020-2022)
• Principal Investigator: 星野 歩子 東京大学, 先端科学技術研究センター, 教授 (00819964)
• Project Period (FY): 2020-11-19 – 2025-03-31
• Project Status: Granted (Fiscal Year 2024)
• Budget Amount: ¥101,140,000 (Direct Cost: ¥77,800,000、Indirect Cost: ¥23,340,000); Fiscal Year 2024: ¥18,980,000 (Direct Cost: ¥14,600,000、Indirect Cost: ¥4,380,000); Fiscal Year 2023: ¥19,370,000 (Direct Cost: ¥14,900,000、Indirect Cost: ¥4,470,000); Fiscal Year 2022: ¥19,110,000 (Direct Cost: ¥14,700,000、Indirect Cost: ¥4,410,000); Fiscal Year 2021: ¥22,880,000 (Direct Cost: ¥17,600,000、Indirect Cost: ¥5,280,000); Fiscal Year 2020: ¥20,800,000 (Direct Cost: ¥16,000,000、Indirect Cost: ¥4,800,000)
• Keywords: エクソソーム / 臓器連関 / 脳―臓器クロストーク

Outline of Research at the Start

エクソソームは全ての細胞から産生される30-150nmの微小胞であり、もともと細胞のゴミ処理機構と考えられて来たが、新たな細胞間コミュニケーションツールとしての重要な機能が注目されている。本研究提案では、脳による複合的生体制御をテーマとし、脳とその他の臓器を繋ぐ細胞外微粒子に着目した検討を行う。本計画研究はエクソソームを媒体とした脳-身体コミュニケーションに着目し、グリアエクソソームによる体内環境情報の読み出しおよび脳内エクソソームによる臓器への影響について解析しグリアが司る体内制御デコーディングを明らかにする役割を担う。

Outline of Annual Research Achievements

本計画研究はエクソソームを媒体とした脳-身体コミュニケーションに着目し、グリアエクソソームによる体内環境情報の読み出しおよび脳内エクソソームによる臓器への影響について解析しグリアが司る体内制御デコーディングを明らかにする役割を担う。エクソソームは全ての細胞から産生される30-150nmの微小胞であり、もともと細胞のゴミ処理機構と考えられて来たが、新たな細胞間コミュニケーションツールとしての重要な機能が注目されている。

本研究提案では、脳による複合的生体制御をテーマとし、脳とその他の臓器を繋ぐ細胞外微粒子に着目した検討を行う。未知の脳―身体連関の制御シグナルの解明を目指すため、脳・肺・肝臓・脾臓・腎臓・骨髄（免疫細胞）・腸から組織由来の細胞外微粒子を回収し、微粒子のサイズ、産生量、タンパク含有量並びにプロテオミクス解析により含有タンパク質の種類を同定する。さらに、国内１台目となる微粒子タンパク質解析機器ExoViewを用いて各臓器並びに脳内細胞由来エクソソームの性質を明らかにする。

本年においては、様々な臓器から産生されるエクソソームの産生量の違い、そのサイズの違い、そしてタンパク含有量などについて検討を行った。さらに、そのエクソソームが体内でどの様な挙動を示すかについても事前データを得ることができた。その結果、正常の状態では、臓器別にエクソソームの産生量が大きく異なることがわかり、タンパク質量についても差があることがわかった。また、特定の臓器由来のエクソソームにはある程度特異的な臓器分布があることも見えてきた。さらに、特定の疾患モデルにおける変化についても検討をはじめられ、エクソソームによる臓器連関の破綻との関係についても事前データが得られてきている。

Current Status of Research Progress

1: Research has progressed more than it was originally planned.

Reason

研究目的の一つである、臓器連関とエクソソームについて紐解くため、健常のマウスの各種臓器からエクソソームを単離しその特徴について明らかにしてきている。また、疾患マウスモデルにおけるエクソソームの単離も既に行っており、その違いについて次年度以降解析を進めていける状態が作られている。
さらに、当初エクソソームのタンパク質についての検討のみを行う予定であったが、それについて別の解析手法も取り入れられる状況ができつつあり、その点において当初の計画以上に進展していると言える。

Strategy for Future Research Activity

各種臓器から単離されたエクソソームをマウスへ投与し、どの臓器との連関が正常時で起きるのか、また疾患においてそれはどの様に破綻するのかについて検討を続ける。さらに、脳のグリア細胞に特定の臓器由来エクソソームを投与するとどの様な変化が見られるのかについて検討を進める。
疾患マウスモデルにおいては、脳由来エクソソームについての知見を広げていき、バイオマーカーおよび疾患の機能分子としての可能性について解析を進める。
プロテオミクス解析の結果を用いて機械学習を行う。また、共同研究者との連携により、どの臓器由来のエクソソームが血漿中に多く、それがどの様に疾患と健常で異なるのかについても明らかにしていく。

Research Products

• [Int'l Joint Research] Rockefeller University/University of Illinois(米国)
• [Journal Article] Impact of exosome-mediated feto-maternal interactions on pregnancy maintenance and development of obstetric complications (2021)
  • Author(s): Hashimoto A, Sugiura K, Hoshino A.
  • Journal Title: The Journal of Biochemistry Volume: 169 Issue: 2 Pages: 163-171
  • DOI: 10.1093/jb/mvaa137
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Extracellular vesicle and particle biomarkers define multiple human cancers (2020)
  • Author(s): Hoshino A, Kim HS, Bojmar L, Gyan E.K, Cioffi M, Hernandez J, Zambirinis CP, Rodrigues G, Molina H, Heissel S, Lyden D, et al.
  • Journal Title: Cell Volume: 182 Issue: 4 Pages: 1044-1061
  • DOI: 10.1016/j.cell.2020.07.009
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Extracellular vesicle and particle isolation from human and murine cell lines, tissues, and bodily fluids (2020)
  • Author(s): Bojmar L, Kim HS, Tobias GC, Pelissier Vatter FA, Lucotti S, Gyan KE, Kenific CM, Wan Z, Kim KA, Kim D, Hernandez J, Pascual V, Heaton TE, La Quaglia MP, Kelsen D, Trippett TM, Jones DR, Jarnagin WR, Matei IR, Zhang H, Hoshino A, Lyden D.
  • Journal Title: STAR Protocols Volume: 2 Issue: 1 Pages: 100225-100225
  • DOI: 10.1016/j.xpro.2020.100225
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Presentation] エクソソーム含有タンパク質が司る臓器特異的転移と診断バイオマーカー (2022)
  • Author(s): 星野歩子
  • Organizer: 第9回日本腎臓研究会
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] Exosomal proteins in disease etiology and detection ~Exosomes, new players in the field of metastasis~ (2022)
  • Author(s): 星野歩子
  • Organizer: 2022 CiRA Symposium, Advancing iPS Cells Through Collaboration
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] エクソソームを介した臓器連関：がん転移機構と診断バイオマーカー (2022)
  • Author(s): 星野歩子
  • Organizer: 第127回日本解剖学会総会・全国学術集会
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] Exosomes, new players in the field of metastasis (2022)
  • Author(s): 星野歩子
  • Organizer: 熊本大学
  • Invited
• [Presentation] がんの転移先を決めるナノサイズメッセンジャー＃エクソソーム＃人体のSNS (2022)
  • Author(s): 星野歩子
  • Organizer: 文部科学省主催「サイエンス・カンファレンス」
  • Invited
• [Presentation] Cancer exosomal proteins: Roles in pre-metastatic niche formation and biomarker potential (2021)
  • Author(s): 星野歩子
  • Organizer: 日本プロテオーム学会招待講演
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] エクソソームによる病態寄与機構と疾患バイオマーカーの解析 (2021)
  • Author(s): 星野歩子
  • Organizer: 第７回生体調節研究所・内分泌代謝シンポジウム
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] がんにおけるエクソソーム含有タンパク質: 転移寄与分子と診断バイオマーカーの解析 (2021)
  • Author(s): 星野歩子
  • Organizer: 第三回 形態解析ワークショップ
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] 細胞が発するメッセージを読み解く未来 【人体のSNS ＃エクソソーム】 (2021)
  • Author(s): 星野歩子
  • Organizer: フロンティアサロン永瀬賞授賞式・特別講義サイエンスセミナー
  • Invited
• [Presentation] エクソソーム含有タンパク質による がん診断と転移促進機構 (2021)
  • Author(s): 星野歩子
  • Organizer: EXPERT MEETING in Metastasis Research
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] 腫瘍関連エクソソームのプロテオミクスから解析する転移機構と診断バイオマーカー (2021)
  • Author(s): 星野歩子
  • Organizer: 第74回日本自律神経学会総会
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] 妊娠高血圧症候群の病態における胎盤由来エクソソームの役割と血漿由来エク ソソームのサブポピュレーションの解析 (2021)
  • Author(s): 橋本 彩子、志村 日向子、星野 歩子
  • Organizer: 第94回日本生化学会大会
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] がん関連エクソソームのプロテオミクス：転移機構とバイオマーカーの解析 (2021)
  • Author(s): 星野歩子
  • Organizer: 第44回 日本分子生物学会年会
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] 細胞が発するメッセージを読み解く未来 【エクソソームが司る、がん転移の新しいストーリー】 (2021)
  • Author(s): 星野歩子
  • Organizer: シスメックス イノベーションフォーラム2021
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] Exosomal proteins in disease etiology and detection (2021)
  • Author(s): 星野歩子
  • Organizer: 京都大学医学研究科ヒト・システム生物学セミナー講演
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] エクソソームによる病態寄与機構と疾患バイオマーカーの解析 (2020)
  • Author(s): 星野歩子
  • Organizer: 第43回日本神経科学大会
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] がんにおけるエクソソームのプロテオミクス: 転移寄与分子とがん診断バイオマーカーの解析 (2020)
  • Author(s): 星野歩子
  • Organizer: 第79回日本癌学会学術総会
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] Exosomal proteins in disease etiology and detection (2020)
  • Author(s): 星野歩子
  • Organizer: 第93回日本生化学会大会
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] Cancer exosomal protein signatures: mechanistic insights and biomarker potential (2020)
  • Author(s): 星野歩子
  • Organizer: 第4回 バイオ医薬 EXPO
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] Role of exosomal proteins for cancer detection and pre-metastatic niche formation (2020)
  • Author(s): 星野歩子
  • Organizer: 第43回日本分子生物学会年会
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] Cancer exosomal proteins: Roles in pre-metastatic niche formation and biomarker potential (2020)
  • Author(s): 星野歩子
  • Organizer: WEBtalk
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] Exosomal proteins: Roles in cancer detection and pre-metastatic niche formation (2020)
  • Author(s): 星野歩子
  • Organizer: Exchange Program Seminar between France and Japan: Frontiers of stem cell and organoid technology: From Basic to Bedside
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Book] 実験医学増刊 Vol.39 No.12 がん微小環境に１細胞レベルで挑む (2021)
  • Author(s): 橋本彩子，濵﨑祐斗，星野歩子
  • Total Pages: 6
  • Publisher: 羊土社
  • ISBN: 9784758103961
• [Book] BRAIN and NERVE Vol.73 No.8 2021年 08月号特集 脳腸相関 脳-身体の双方向性制御 (2021)
  • Author(s): 杉浦圭，志村日向子，星野歩子
  • Total Pages: 8
  • Publisher: 医学書院
• [Book] 実験医学増刊 Vol.39 No.20 EVs 細胞外小胞の生物学 (2021)
  • Author(s): 橋本彩子，佐藤美香，星野歩子
  • Total Pages: 7
  • Publisher: 羊土社
• [Book] 実験医学 脳転移性がん細胞由来エクソソーム中のタンパク質CEMIPはがん脳転移を促進する (2020)
  • Author(s): 杉浦圭、橋本彩子、星野歩子
  • Total Pages: 5
  • Publisher: 羊土社
  • ISBN: 9784758125307