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Studies on critical periods of synapse pruning in the developing cerebellum

Planned Research

Project AreaInducing lifelong plasticity (iPlasticity) by brain rejuvenation: elucidation and manipulation of critical period mechanisms
Project/Area Number 20H05915
Research Category

Grant-in-Aid for Transformative Research Areas (A)

Allocation TypeSingle-year Grants
Review Section Transformative Research Areas, Section (III)
Research InstitutionTeikyo University (2023-2024)
The University of Tokyo (2020-2022)

Principal Investigator

狩野 方伸  帝京大学, 先端総合研究機構, 教授 (40185963)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 菅谷 佑樹  東京大学, 大学院医学系研究科(医学部), 講師 (00625759)
Project Period (FY) 2020-11-19 – 2025-03-31
Project Status Granted (Fiscal Year 2024)
Budget Amount *help
¥169,520,000 (Direct Cost: ¥130,400,000、Indirect Cost: ¥39,120,000)
Fiscal Year 2024: ¥30,420,000 (Direct Cost: ¥23,400,000、Indirect Cost: ¥7,020,000)
Fiscal Year 2023: ¥30,420,000 (Direct Cost: ¥23,400,000、Indirect Cost: ¥7,020,000)
Fiscal Year 2022: ¥30,420,000 (Direct Cost: ¥23,400,000、Indirect Cost: ¥7,020,000)
Fiscal Year 2021: ¥28,860,000 (Direct Cost: ¥22,200,000、Indirect Cost: ¥6,660,000)
Fiscal Year 2020: ¥49,400,000 (Direct Cost: ¥38,000,000、Indirect Cost: ¥11,400,000)
Keywordsシナプス刈り込み / 生後発達 / 小脳 / 登上線維 / プルキンエ細胞
Outline of Research at the Start

シナプス刈り込みは発達期の神経系において普遍的にみられ、大人の神経回路を作るための仕組みと考えられている。小脳の登上線維とプルキンエ細胞間のシナプスの生後発達は、シナプス刈り込みの代表例として広く認知されている。出生直後のマウス小脳のプルキンエ細胞は、5本以上の登上線維からほぼ同じ強さのシナプス入力を受けるが、このうち1本の登上線維からの入力のみが強くなり、その他の登上線維は除去されて、大人になると殆どのプルキンエ細胞が1本の強い登上線維からシナプス入力を受けるようになる。本研究では、これらの過程の分子細胞レベルおよび神経回路レベルのメカニズムを追求し、シナプス刈り込みの臨界期の解明を目指す。

Outline of Annual Research Achievements

令和5年度は、P/Q型電位依存性カルシウムチャネル(P/Q-VDCC)によって活性化されると考えられる転写因子Zと、これを生後発達期のプルキンエ細胞においてノックダウンした場合に発現上昇するセマフォリン3A(Sema3A)との関係を調べた。発達期のプルキンエ細胞において、ZのノックダウンとSema3Aの過剰発現を同時に行った際の登上線維シナプス刈り込みの障害の程度を、それぞれ単独の操作の場合と比較した。このため、生後4週目に小脳スライスを作製して、登上線維シナプス-プルキンエ細胞シナプスを電気生理学的に解析した。その結果、ZのノックダウンとSema3Aの過剰発現を同時に行った場合の登上線維シナプス刈り込みの障害の程度は、それぞれ単独の操作の場合と有意差がなかった。また、ZのノックダウンとSema3Aのノックダウンを同時に行うと、登上線維シナプス刈り込みの障害の程度が軽減した。これらから、Zはプルキンエ細胞のSema3Aの発現を抑制することにより、登上線維シナプス刈り込みを促進することが考えられた。
また、シナプス前部オーガナイザーのひとつであるPTPδが登上線維に存在することを免疫組織学的手法で解明した。PTPδノックアウトマウスでは、登上線維の樹状突起移行が障害されていたが、その程度は、小脳前葉の方が後葉に比べて強かった。また、小脳前葉において、登上線維刺激によるシナプス電流が減弱しており、生後3日から13日において、登上線維シナプス刈り込みが促進していた。また、PTPδを登上線維においてノックダウンすると、シナプス電流の減弱と刈り込みの促進がみとめられた。これらの結果から、主として小脳前葉においてPTPδが登上線維におけるシナプスオーガナイザーとして働き、登上線維プルキンエ細胞シナプス形成とその維持に関わると結論した。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

転写因子Zに関しては、生後発達期のプルキンエ細胞において、Sema3Aの発現を抑制することによって、登上線維シナプス刈り込みを促進することを明らかにした。予定していたデータを全て取得し、論文をほぼ完成することができた。PTPδについては、これまでの結果をまとめて論文発表した。今後、PTPδと相互作用するシナプス後部オーガナイザー候補を検索する計画である。

Strategy for Future Research Activity

プルキンエ細胞において、PTPδと相互作用して登上線維シナプス発達に影響するシナプス後部オーガナイザー分子を探索する。このため、PTPδの結合候補分子を、子宮内電気穿孔法またはウイルスを用いたRNAiノックダウン法によって、発達期のマウスのプルキンエ細胞において欠損させる。これらのマウスにおいて、登上線維シナプスの形成や刈り込みに異常がみられるかを、新生児期から生後4週目まで電気生理学的・形態学的に調べる。
また、PTPδのヘミ接合体または変異が、自閉スペクトラム症や注意欠陥多動性障害などの発達障害の患者で報告されていることから、PTPδヘテロノックアウトマウスがこれらのモデルマウスとなりうるかどうかを調べる。このため、PTPδヘテロノックアウトマウスの成体において、精神疾患や発達障害に関連する網羅的行動解析を行う。また、小脳の異常が自閉スペクトラム症類似の症状を引き起こす可能性があることから、小脳の生後発達について、登上線維シナプスの発達に焦点を当て、電気生理学的・形態学的解析を行う。

Report

(4 results)
  • 2023 Annual Research Report
  • 2022 Annual Research Report
  • 2021 Annual Research Report
  • 2020 Annual Research Report
  • Research Products

    (35 results)

All 2023 2022 2021 2020 Other

All Int'l Joint Research (4 results) Journal Article (16 results) (of which Int'l Joint Research: 6 results,  Peer Reviewed: 16 results,  Open Access: 15 results) Presentation (15 results) (of which Int'l Joint Research: 13 results,  Invited: 3 results)

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      Singh Mahendra、Sapkota Kiran、Sakimura Kenji、Kano Masanobu、Cowell Rita M、Overstreet-Wadiche Linda、Hablitz John J、Nakazawa Kazu
    • Journal Title

      Neuroscience

      Volume: 513 Pages: 38

    • DOI

      10.1016/j.neuroscience.2023.01.007

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    • Author(s)
      Obi-Nagata Kisho、Suzuki Norimitsu、Miyake Ryuhei、MacDonald Matthew L.、Fish Kenneth N.、Ozawa Katsuya、Nagahama Kenichiro、Okimura Tsukasa、Tanaka Shoji、Kano Masanobu、Fukazawa Yugo、Sweet Robert A.、Hayashi-Takagi Akiko
    • Journal Title

      Science Advances

      Volume: 9 Issue: 23 Pages: 1-17

    • DOI

      10.1126/sciadv.ade5973

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    • Author(s)
      Okuno Yuto、Sakoori Kazuto、Matsuyama Kyoko、Yamasaki Miwako、Watanabe Masahiko、Hashimoto Kouichi、Watanabe Takaki、Kano Masanobu
    • Journal Title

      Frontiers in Molecular Neuroscience

      Volume: 16 Pages: 1206245-1206245

    • DOI

      10.3389/fnmol.2023.1206245

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      Ikezoe Koji、Hidaka Naoki、Manita Satoshi、Murakami Masayoshi、Tsutsumi Shinichiro、Isomura Yoshikazu、Kano Masanobu、Kitamura Kazuo
    • Journal Title

      Communications Biology

      Volume: 6 Issue: 1 Pages: 1-14

    • DOI

      10.1038/s42003-023-05309-9

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    • Author(s)
      Harbers Maria、Nakao Harumi、Watanabe Takaki、Matsuyama Kyoko、Tohyama Shoichi、Nakao Kazuki、Kishimoto Yasushi、Kano Masanobu、Aiba Atsu
    • Journal Title

      Cells

      Volume: 11 Issue: 13 Pages: 2004-2004

    • DOI

      10.3390/cells11132004

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      Itami Chiaki、Uesaka Naofumi、Huang Jui-Yen、Lu Hui-Chen、Sakimura Kenji、Kano Masanobu、Kimura Fumitaka
    • Journal Title

      Proceedings of the National Academy of Sciences

      Volume: 119 Issue: 37

    • DOI

      10.1073/pnas.2122700119

    • URL

      https://pure.teikyo.jp/en/publications/e08cc533-511d-4131-880c-46574f9dc111

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      Sugaya Yuki、Kano Masanobu
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      Frontiers in Neural Circuits

      Volume: 15 Pages: 781113-781113

    • DOI

      10.3389/fncir.2021.781113

    • URL

      https://pure.teikyo.jp/en/publications/dab308b1-6f5e-44bf-953b-dd04eb8c8a53

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      Sakamoto Masayuki, Inoue Masatoshi, Takeuchi Atsuya, Kobari Shigetaka, Yokoyama Tatsushi, Horigane Shin-ichiro, Takemoto-Kimura Sayaka, Abe Manabu, Sakimura Kenji, Kano Masanobu, Kitamura Kazuo, Fujii Hajime, Bito Haruhiko
    • Journal Title

      Cell Reports Methods

      Volume: 2 Issue: 2 Pages: 100168-100168

    • DOI

      10.1016/j.crmeth.2022.100168

    • URL

      https://pure.teikyo.jp/en/publications/8054d3cd-fd72-478d-8c3f-48fd86436357

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      Redox Biology

      Volume: 45 Pages: 102057-102057

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      Volume: 194 Pages: 108629-108629

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      10.1016/j.neuropharm.2021.108629

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      https://localhost/en/publications/421e1763-b575-4342-8562-643cf562d1b0

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      Carrier-Ruiz Alvaro、Sugaya Yuki、Kumar Deependra、Vergara Pablo、Koyanagi Iyo、Srinivasan Sakthivel、Naoi Toshie、Kano Masanobu、Sakaguchi Masanori
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      STAR Protocols

      Volume: 2 Issue: 1 Pages: 100238-100238

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      STAR Protocols

      Volume: 2 Issue: 2 Pages: 100469-100469

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      Song Beomjong、Kang Chan Young、Han Jun Hee、Kano Masanobu、Konnerth Arthur、Bae Sangsu
    • Journal Title

      Computational and Structural Biotechnology Journal

      Volume: 19 Pages: 2477

    • DOI

      10.1016/j.csbj.2021.04.051

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      Lai Esther Suk King、Nakayama Hisako、Miyazaki Taisuke、Nakazawa Takanobu、Tabuchi Katsuhiko、Hashimoto Kouichi、Watanabe Masahiko、Kano Masanobu
    • Journal Title

      Frontiers in Neural Circuits

      Volume: 15 Pages: 676891-676891

    • DOI

      10.3389/fncir.2021.676891

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    • Author(s)
      Rai Yurie、Watanabe Takaki、Matsuyama Kyoko、Sakimura Kenji、Uesaka Naofumi、Kano Masanobu
    • Journal Title

      Neuroscience

      Volume: 462 Pages: 36

    • DOI

      10.1016/j.neuroscience.2020.04.035

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    • Author(s)
      Masanori Sakaguchi、Iyo Koyanagi、Pablo Vergara、Yuteng Wang、Jiahui Yu、Toshie Naoi、Kapar E Vogt、Yoan Cherasse、Noriki Kutsumura、Yuki Sugaya、Masanobu Kano、Takeshi Sakurai、Taro Tezuka、Sakthivel Srinivasan
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    • Organizer
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      狩野 方伸
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      Masanobu Kano
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      Chiaki Itami, Naofumi Uesaka, Jui-Yen Huang, Hui-Chen Lu, Kenji Sakimura, Masanobu Kano, Fumitaka Kimura
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Published: 2020-11-24   Modified: 2024-12-25  

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