脳卒中患者の機能回復における臨界期の回路研究

• Project Area: Inducing lifelong plasticity (iPlasticity) by brain rejuvenation: elucidation and manipulation of critical period mechanisms
• Project/Area Number: 20H05922
• Research Category: Grant-in-Aid for Transformative Research Areas (A)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Transformative Research Areas, Section (III)
• Research Institution: Yokohama City University
• Principal Investigator: 高橋 琢哉 横浜市立大学, 医学研究科, 教授 (20423824)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 阿部 弘基 横浜市立大学, 医学部, 助教 (40737409)
• Project Period (FY): 2020-11-19 – 2025-03-31
• Project Status: Granted (Fiscal Year 2024)
• Budget Amount: ¥123,370,000 (Direct Cost: ¥94,900,000、Indirect Cost: ¥28,470,000); Fiscal Year 2024: ¥23,010,000 (Direct Cost: ¥17,700,000、Indirect Cost: ¥5,310,000); Fiscal Year 2023: ¥23,010,000 (Direct Cost: ¥17,700,000、Indirect Cost: ¥5,310,000); Fiscal Year 2022: ¥23,010,000 (Direct Cost: ¥17,700,000、Indirect Cost: ¥5,310,000); Fiscal Year 2021: ¥21,840,000 (Direct Cost: ¥16,800,000、Indirect Cost: ¥5,040,000); Fiscal Year 2020: ¥32,500,000 (Direct Cost: ¥25,000,000、Indirect Cost: ¥7,500,000)
• Keywords: 臨界期 / AMPA受容体 / GABA受容体 / 脳卒中 / PET / リハビリテーション / E-I balance / PETイメージング

Outline of Research at the Start

脳卒中後には機能回復がみられる「臨界期」が存在する. この臨界期の生物学的な根拠はヒトでは明らかにされていない. 本研究では, ヒト生体脳で興奮-抑制バランス(E/I balance)を代替的に測定する方法を興奮性AMPA受容体PETと抑制性GABA受容体を組み合わせて確立する. さらにヒト脳卒中患者でのE/I balanceと機能回復程度との関係を調べ, 生涯可塑性誘導の生物学的根拠を解明する.

Outline of Annual Research Achievements

脳卒中後に神経回路の可塑性が上昇し機能回復の能力が高い一種の「臨界期」が生じることが知られているが、そのメカニズムと発達期臨界期の共通点や相違は明らかになっていない。本計画研究では、神経可塑性を中核的に担う興奮性グルタミン酸AMPA受容体と抑制性GABA受容体のPETプローブ([11C]K-2, [11C]flumazenil)を用いて、脳卒中亜急性期における麻痺や失語の機能回復程度と[11C]K-2と [11C]flumazenilのPET画像から測定される脳内AMPA受容体/GABA受容体発現比との相関を解析し、脳内E-I balanceと機能回復との関係を明らかにすることを領域設定期間内における目的としている。中間評価時点までに、横浜市立大学病院において[11C]flumazenilの合成とPET撮像体制を確立すること及び上記目的を達成するための特定臨床研究の開始を目的としていたが、両者は予定通りに達成された。特定臨床研究は実施計画番号 jRCTs031220365 としてjRCT (臨床研究等提出・公開システム)に登録されている。また予備的検討として、上記と並行して、これまでに得られたデータに基づいてリハビリテーション開始前の脳内AMPA受容体発現密度とリハビリテーション効果の予後の相関を示す脳内領域を明らかにするための解析を行なった。さらに、対照として用いることになる健常者（非疾患対象者）の[11C]K-2と [11C]flumazenilのPET画像の収集を行った。また、牛場（計画研究）と連携し、脳卒中リハビリテーションに対するBMI介入時におけるE-I balanceを検討するための臨床研究計画について策定を開始した。

Current Status of Research Progress

3: Progress in research has been slightly delayed.

Reason

PET撮像枠が他研究で使用されていたため、脳卒中亜急性期患者に対するAMPA受容体PET-GABA受容体PETのダブルイメージングの臨床研究に関してはリクルートが遅れている。

Strategy for Future Research Activity

PET使用枠が競合する他3研究が終了したため、次年度は脳卒中亜急性期患者に対するAMPA受容体PET-GABA受容体PETのダブルイメージングの臨床研究のリクルートの促進が見込める。

Research Products

• [Journal Article] Synthesis of [18F] fluorine-labeled K-2 derivatives as radiotracers for AMPA receptors (2022)
  • Author(s): Arisawa Tetsu、Kimura Kimito、Miyazaki Tomoyuki、Takada Yuuki、Nakajima Waki、Ota Wataru、Ichijo Sadamitsu、Sano Akane、Hirao Yuuka、Kurita Jun-ichi、Nishimura Yoshifumi、Takahashi Takuya
  • Journal Title: Nuclear Medicine and Biology Volume: 110-111 Pages: 47-58
  • DOI: 10.1016/j.nucmedbio.2022.04.009
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Translational medicine of the glutamate AMPA receptor (2021)
  • Author(s): MIYAZAKI Tomoyuki、ABE Hiroki、UCHIDA Hiroyuki、TAKAHASHI Takuya
  • Journal Title: Proceedings of the Japan Academy, Series B Volume: 97 Issue: 1 Pages: 1-21
  • DOI: 10.2183/pjab.97.001
  • NAID: 130007966417
  • ISSN: 0386-2208, 1349-2896
  • Year and Date: 2021-01-08
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] [11C]K-2 image with positron emission tomography represents cell surface AMPA receptors. (2021)
  • Author(s): Arisawa T, Miyazaki T, Ota W, Sano A, Suyama K, Takada Y, Takahashi T
  • Journal Title: Neuroscience Research Volume: 173 Pages: 106-113
  • DOI: 10.1016/j.neures.2021.05.009
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Activity‐induced secretion of semaphorin 3A mediates learning (2021)
  • Author(s): Jitsuki‐Takahashi Aoi、Jitsuki Susumu、Yamashita Naoya、Kawamura Meiko、Abe Manabu、Sakimura Kenji、Sano Akane、Nakamura Fumio、Goshima Yoshio、Takahashi Takuya
  • Journal Title: European Journal of Neuroscience Volume: 00 Issue: 10 Pages: 1-15
  • DOI: 10.1111/ejn.15210
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Biodistribution and radiation dosimetry of the positron emission tomography probe for AMPA receptor, [11C]K-2, in healthy human subjects (2021)
  • Author(s): Hatano Mai、Miyazaki Tomoyuki、Ishiwata Yoshinobu、Nakajima Waki、Arisawa Tetsu、Kuroki Yoko、Kobayashi Ayako、Takada Yuuki、Ogawa Matsuyoshi、Kawamura Kazunori、Zhang Ming-Rong、Higuchi Makoto、Taguri Masataka、Kimura Yasuyuki、Takahashi Takuya
  • Journal Title: Scientific Reports Volume: 11 Issue: 1 Pages: 1598-1598
  • DOI: 10.1038/s41598-021-81002-3
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Presentation] Edonerpic maleate accelerates recovery of upper limb motor function from spinal injury in nonhuman primates (2023)
  • Author(s): 浦丸浩一，阿部弘基，中島和希，鈴木迪諒，横山 修，矢野武明，西村幸男，高橋琢哉
  • Organizer: 日本生理学会 第100回記念大会
• [Presentation] A Novel PET Tracer for AMPA Receptors Characterizes Neuropsychiatric Disorders in Human. (2022)
  • Author(s): Takuya Takahashi
  • Organizer: 33rd CINP Hybrid World Congress of Neuropsychopharmacology
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] シナプス生理学のトランスレーショナルメディシン (2022)
  • Author(s): 高橋琢哉
  • Organizer: 第59回日本リハビリテーション医学会学術集会スポンサード講演
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 神経疾患横断的AMPA受容体分布の検討 (2022)
  • Author(s): 波多野真依，宮崎智之，中島和希，永露 毅，中野晃太郎，木村裕一，内田裕之，高橋琢哉
  • Organizer: NEURO2022
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] ヒト生体におけるシナプス可塑性の可視化と操作 (2022)
  • Author(s): 高橋琢哉
  • Organizer: NEURO2022
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] シナプス生理学のtranslational medicine (2022)
  • Author(s): 高橋琢哉
  • Organizer: Progress in Mind Japan RC Webinar 第3回
  • Invited
• [Presentation] Translational medicine with the PET tracer for glutamate AMPA receptor (2022)
  • Author(s): Takuya Takahashi
  • Organizer: 13th Congress of the World Federation of Nuclear Medicine and Biology (WFNMB 2022)
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] シナプス生理学のtranslational medicine (2022)
  • Author(s): 高橋琢哉
  • Organizer: 第49回日本小児臨床薬理学会学術集会
  • Invited
• [Presentation] シナプス生理学のtranslational medicine (2022)
  • Author(s): 高橋琢哉
  • Organizer: 第102回慶應医学会総会・シンポジウム
  • Invited
• [Presentation] シナプス生理学のトランスレーショナルアプローチ (2022)
  • Author(s): 高橋琢哉
  • Organizer: 慶應義塾大学医学部主催 新次元開拓セミナーシリーズ第13回
  • Invited
• [Presentation] シナプス生理学のトランスレーショナルアプローチ (2022)
  • Author(s): 高橋琢哉
  • Organizer: 第13回ニューロリハビリテーション学会
  • Invited
• [Presentation] グルタミン酸AMPA受容体のtranslational medicine (2021)
  • Author(s): 高橋琢哉
  • Organizer: 第44回日本神経科学大会
  • Invited
• [Presentation] シナプス生理学のトランスレーショナルアプローチ (2021)
  • Author(s): 高橋琢哉
  • Organizer: 第117回日本精神神経学会学術総会
  • Invited
• [Presentation] Translational medicine of glutamate AMPA receptor (2021)
  • Author(s): Takuya Takahashi
  • Organizer: IRCN(International Research Center for Neurointelligence)セミナー
  • Invited
• [Presentation] AMPA受容体のtranslational medicine (2021)
  • Author(s): 高橋琢哉
  • Organizer: 【次世代脳】冬のシンポジウム「次世代マルチスケール脳企画」脳基礎神経科学と臨床精神が融合したブレークスルー研究の育て方
  • Invited
• [Presentation] AMPA受容体のtranslational medicine (2021)
  • Author(s): 高橋琢哉
  • Organizer: 第23回日本ヒト脳機能マッピング学会 共催セミナー
  • Invited
• [Presentation] 新規PET薬剤を用いた生体脳内でのAMPA受容体のダイナミズムの可視化 (2021)
  • Author(s): 宮崎智之，中島和希，有澤 哲，樋口真人，高橋琢哉
  • Organizer: 第94回日本薬理学会年会
• [Presentation] CRMP2結合化合物による中枢神経損傷後の運動機能促進 (2021)
  • Author(s): 實木 亨，高橋琢哉
  • Organizer: 第94回日本薬理学会年会
• [Presentation] AMPA受容体を可視化するPET薬剤により見えてきた精神疾患発症の分子基盤 (2021)
  • Author(s): 宮崎智之，中島和希，波多野真依，永露 毅，内田裕之，高橋琢哉
  • Organizer: 第94回日本薬理学会年会
• [Book] ブレインサイエンス・レビュー2022 (2022)
  • Author(s): 廣川 信隆、板東 武彦、岡田 康志
  • Total Pages: 300
  • Publisher: アドスリー
  • ISBN: 9784910513065