Neural circuit maniulation in post-storke critical periods for functional recovery

• Project Area: Inducing lifelong plasticity (iPlasticity) by brain rejuvenation: elucidation and manipulation of critical period mechanisms
• Project/Area Number: 20H05923
• Research Category: Grant-in-Aid for Transformative Research Areas (A)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Transformative Research Areas, Section (III)
• Research Institution: Keio University
• Principal Investigator: 牛場 潤一 慶應義塾大学, 理工学部(矢上), 教授 (00383985)
• Project Period (FY): 2020-11-19 – 2025-03-31
• Project Status: Granted (Fiscal Year 2024)
• Budget Amount: ¥73,970,000 (Direct Cost: ¥56,900,000、Indirect Cost: ¥17,070,000); Fiscal Year 2024: ¥13,780,000 (Direct Cost: ¥10,600,000、Indirect Cost: ¥3,180,000); Fiscal Year 2023: ¥13,780,000 (Direct Cost: ¥10,600,000、Indirect Cost: ¥3,180,000); Fiscal Year 2022: ¥13,780,000 (Direct Cost: ¥10,600,000、Indirect Cost: ¥3,180,000); Fiscal Year 2021: ¥13,130,000 (Direct Cost: ¥10,100,000、Indirect Cost: ¥3,030,000); Fiscal Year 2020: ¥19,500,000 (Direct Cost: ¥15,000,000、Indirect Cost: ¥4,500,000)
• Keywords: ブレイン・マシン・インターフェース / 脳可塑性 / 磁気共鳴画像 / 回復曲線 / 脳卒中片麻痺 / 可塑性 / 神経機能再生 / 体性感覚運動野 / 頭皮脳波

Outline of Research at the Start

本研究計画では、標的脳領域に選択的に作用する次世代型BMI技術を脳卒中後の臨界期に経日的に適用して、機能代償回路の形成をガイダンスすることに挑戦し、機能回復臨界期が外因的に延長・増大できることを明らかにする。また、その過程で安静時機能結合MRIを計測し、傷害脳の回復期に誘導できる可塑的変化量を同定する。また、運動機能スコアへの利得を算出し、脳卒中後の機能回復臨界期における潜在的回復量を明らかにする。

Outline of Annual Research Achievements

本年度は、本研究課題ではない別活動として実施していた「ブレイン・マシン・インターフェース（Brain-Machine Interface, 以後BMI）技術を応用した医療機器開発」において、3月26日付で医療機器認証の取得に至ったため、本研究課題で推進中の亜急性期および慢性期での脳卒中片麻痺症例介入研究に関し、生命倫理審査面での難易度が緩和された。すなわちBMIの利用に際して、通常の医療機器を用いた介入あるいは観察研究として通常臨床倫理審査での実施が可能となった。そのような環境変化の恩恵を受ける形で共同研究希望が他大学から寄せられるようになったことから、新たにA大学医学部脳神経外科との共同研究ならびにB医学部脳神経外科との共同研究を新たに構築し、ヒストリカルコントロールの作成ならびにBMI介入群のアウトカム分析をおこなうためのプロトコルの作成し、合意に至った。また、BMI医療機器の利用手技に関して臨床研究サイトのスタッフ向けの研修をおこない、自立的継続的なデータ収集が可能な環境整備を完了させた。以上により、令和3年度で実施し獲得した研究結果の更なる充実化を図る。
また、今年度の課題として予定していた、脳卒中後の慢性期におけるBMI介入結果に対する解析に関しては、全39症例の解析を終え、、BMIによる機能回復に影響する因子（人口統計情報、脳損傷部位、初回時のBMI操作能力など）を多変量解析によって特定することができた。以上の通り、標準的なリハビリテ
ーションを実施した際に辿る回復曲線（ヒストリカルコントロール）に対して、BMIによる機能回復の上乗せ効果に関するメカニズムの理解を一定程度進めることができた。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

当初計画していた「脳卒中片麻痺症例（慢性期）でのBMI介入と分析」に関し、取得済みデータ39症例に対する解析を終え、BMIによる機能回復に影響する因子（人口統計情報、脳損傷部位、初回時のBMI操作能力など）を多変量解析によって特定することができた。このことは、当初計画で予定していた症例数（30症例）を上回っており、また、当初予定で計画していた「回復臨界期の期間と可塑性の量の再定義」に対する１つの回答となっていると考えた。以上のことから、（２）概ね順調に進展している と判断した。

Strategy for Future Research Activity

今年度新たに立ち上げた、A大学ならびにB大学の医学部脳神経外科との共同研究で臨床研究を開始し、脳卒中後の急性期、亜急性期、回復期、慢性期に至るpatient journeyの回復曲線全容に対するBMI介入効果を把握していく。課題としては、複数施設で異なる被験者から取得された横断面データをスーパーインポーズさせてデータを解析するためのデータハーモナイゼーションの方法や、得られた結果の解釈上のピットフォールと制約を明確化することである。こうした課題を克服するための学術的検討を今後は重点的に推進し、「脳卒中後の機能回復臨界期」という概念の再定義を試み、BMI技術による神経回路操作性に関する科学的エビデンスの強化を図る。

Research Products

• [Journal Article] Thirty-minute motor imagery exercise aided by EEG sensorimotor rhythm neurofeedback enhances morphing of sensorimotor cortices: a double-blind sham-controlled study (2023)
  • Author(s): Midori Kodama, Seitaro Iwama, Masumi Morishige, Junichi Ushiba
  • Journal Title: Cerebral Cortex Volume: － Issue: 11 Pages: 1-12
  • DOI: 10.1093/cercor/bhac525
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Spatially bivariate EEG-neurofeedback can manipulate interhemispheric inhibition (2022)
  • Author(s): Hayashi Masaaki、Okuyama Kohei、Mizuguchi Nobuaki、Hirose Ryotaro、Okamoto Taisuke、Kawakami Michiyuki、Ushiba Junichi
  • Journal Title: eLife Volume: 11
  • DOI: 10.7554/elife.76411
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] Functional and structural reorganization of human sensorimotor network induced by short-term brain-computer interfacing (2023)
  • Author(s): 岩間 清太朗、牛場潤一
  • Organizer: IRCN-iPlasticity International Symposium
• [Presentation] 受動的な神経筋刺激と機械刺激の併用は運動想起能力を向上させるか？ (2023)
  • Author(s): 草野恭子、林正彬、牛場潤一
  • Organizer: 第17回Motor control研究会
• [Presentation] 一次運動野興奮性の自己調節訓練は単純反応時間の短縮を誘導する (2023)
  • Author(s): 岩間清太朗、松岡敦也、牛場潤一
  • Organizer: 第17回Motor control研究会
• [Presentation] Improving the motor imagery skill through functional electrical andmechanical stimulation (2023)
  • Author(s): K. KUSANO, M. HAYASHI, S. IWAMA, J. USHIBA
  • Organizer: Neuroscience 2023
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Repeated voluntary up-and down-regulation of human sensorimotor rhythm magnitude stabilizes excitatory cortical state to suppress momentary relaxation: a double-blind, randomized, sham-controlled study (2023)
  • Author(s): S. IWAMA, A. MATSUOKA, J. USHIBA
  • Organizer: Neuroscience 2023
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Does the combined use of passive neuromuscular electric stimulation and mechanical stimulation improve motor-imagery ability? (2023)
  • Author(s): K. KUSANO, M. HAYASHI, S. IWAMA, J. USHIBA
  • Organizer: 数理科学者と解く神経科学のオープンプロブレム
• [Presentation] Interhemispheric balancing of M1 excitability through BCI-based neurofeedback (2022)
  • Author(s): Masaaki Hayashi, Kohei Okuyama, Nobuaki Mizuguchi, Ryotaro Hirose, Taisuke Okamoto, Michiyuki Kawakami, Junichi Ushiba
  • Organizer: Society for the Neural Control of Movement
• [Presentation] ニューロ・リハビリテーション/脳卒中後の上肢機能障害に対するブレイン・マシン・インターフェイス治療 (2021)
  • Author(s): 牛場 潤一
  • Organizer: 日本臨床神経外科学会
  • Invited