| Project Area | Multi-scale platform for untangling physiological complexity |
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| Project/Area Number |
21H05112
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Transformative Research Areas (B)
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| Allocation Type | Single-year Grants |
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| Review Section |
Transformative Research Areas, Section (II)
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| Research Institution | Kansai Medical University |
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Principal Investigator |
SUNO Ryoji 関西医科大学, 医学部, 准教授 (60447521)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
加藤 貴之 大阪大学, 蛋白質研究所, 教授 (20423155)
藤田 大士 京都大学, 高等研究院, 准教授 (20713564)
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| Project Period (FY) |
2021-08-23 – 2024-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥40,950,000 (Direct Cost: ¥31,500,000、Indirect Cost: ¥9,450,000)
Fiscal Year 2023: ¥13,650,000 (Direct Cost: ¥10,500,000、Indirect Cost: ¥3,150,000)
Fiscal Year 2022: ¥13,650,000 (Direct Cost: ¥10,500,000、Indirect Cost: ¥3,150,000)
Fiscal Year 2021: ¥13,650,000 (Direct Cost: ¥10,500,000、Indirect Cost: ¥3,150,000)
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| Keywords | GPCR / クライオ電子顕微鏡単粒子解析 / シグナル伝達 / SBDD / 膜タンパク質 / 鎮痛 / 創薬 / バイアスドリガンド / X線結晶構造解析 / 自己集合ナノケージ |
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| Outline of Research at the Start |
創薬ターゲットとして知られているG蛋白質共役受容体（GPCR)の一種であるオピオイド受容体の複合体形成を介したシグナル伝達機構の全貌を、X線結晶構造解析およびクライオ電子顕微鏡の単粒子解析（Cryo-electron microscopy single particle analysis : Cryo-EM SPA）によって原子分解能レベルで明らかにすることを目的とする。また、困難である過渡的タンパク質複合体の構造解析を実現するために、Cryo-EM SPAと自己集合型ナノケージを組み合わせた複合体安定化技術を開発し、迅速な構造解析プラットフォームの構築も目指す。
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| Outline of Final Research Achievements |
In this research area, complex physiological actions that emerge as multidimensional outputs are examined by breaking them down into the dimensions of molecules (Suno Group), cells (Inoue Group), individuals (Sakurai Group) and regulation (Saito Group), and are described and visualised in the form of superposition of "elementary processes" at the scale of molecules, cells and individuals. The Suno group is in charge of the molecular phase and aims to clarify the whole picture of the signalling mechanism via opioid receptors (κ and δ opioid receptors (KOR and DOR)) at the atomic resolution level by single particle analysis using cryo-electron microscopy. The structures of three biased ligand-bound states in the KOR and one balanced ligand-bound state in the DOR and one balanced ligand-bound state in the KOR and DOR, respectively, have been determined.
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| Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements |
μ、δ、κオピオイド受容体（MOR, DOR, KOR)の作動薬は鎮痛効果があり、とくにMORの作動薬であるモルヒネはがん性疼痛などに顕著な効果を示す。一方で、薬物依存などの重篤な副作用を示すため、その使用法は制限されている。多くの製薬企業などの研究機関がMOR作動薬の副作用を軽減する努力が長年行われてきたが未だに成功していない。本研究では鎮痛効果を示すDOR, KORの作動薬に着目し、様々な性質をもつ作動薬が結合したDOR, KORの立体構造を決定した。副作用を示す作動薬と副作用が弱い作動薬の結合状態を比較し、副作用の発現メカニズムを検討した。この構造情報は副作用のない薬剤開発に貢献できる。
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