| Project Area | Holism in neuroscience: Large-scale recording and simulation |
|---|
| Project/Area Number |
21H05136
|
|---|
| Research Category |
Grant-in-Aid for Transformative Research Areas (B)
|
| Allocation Type | Single-year Grants |
|---|
| Review Section |
Transformative Research Areas, Section (III)
|
|---|
| Research Institution | Institute of Physical and Chemical Research |
|---|
Principal Investigator |
TSUTSUMI Shinichiro 国立研究開発法人理化学研究所, 脳神経科学研究センター, 副チームリーダー (20862676)
|
|---|
| Project Period (FY) |
2021-08-23 – 2024-03-31
|
| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2023)
|
| Budget Amount *help |
¥32,760,000 (Direct Cost: ¥25,200,000、Indirect Cost: ¥7,560,000)
Fiscal Year 2023: ¥10,920,000 (Direct Cost: ¥8,400,000、Indirect Cost: ¥2,520,000)
Fiscal Year 2022: ¥10,920,000 (Direct Cost: ¥8,400,000、Indirect Cost: ¥2,520,000)
Fiscal Year 2021: ¥10,920,000 (Direct Cost: ¥8,400,000、Indirect Cost: ¥2,520,000)
|
|---|
| Keywords | 自閉スペクトラム症 / 2光子イメージング / 全体性の崩壊 / 前頭連合野 / メルトダウン症状 / 認知タスク / 神経活動シークエンス / 転移学習 / 大規模2光子イメージング / メルトダウン / 脳の全体性の崩壊 / 前頭野 / 視床 / 精神疾患 / 自閉症スペクトラム障害 / 前頭前野 / 小脳 / 認知機能 / 大脳小脳大規模イメージング / 全体性崩壊 |
|---|
| Outline of Research at the Start |
統合失調症や自閉症スペクトラム障害などの精神疾患における多彩な病状は、単一遺伝子・脳部位の異常だけでは説明できず、脳の「全体性」を考える必要がある。これらの疾患でヒトレベルでは複数脳領域間での機能結合の低下が示唆されているが、神経細胞レベルでの知見は少ない。一方、疾患モデル動物で神経接合部シナプスの異常が示されているが、回路レベルの機能異常との関係は不明である。本研究では、認知行動中の精神疾患モデル動物の複数の脳領域において細胞レベルの解像度で大規模に異常回路連関を記録し、全脳・身体シミュレーションとデータ統合を行うことで、精神疾患における脳の「全体性」の崩壊が認知行動障害に果たす役割に迫る。
|
| Outline of Final Research Achievements |
We found that autism spectrum disorder (ASD) model mice showed a sudden disruption of learned cognitive performance, indicative of meltdown symptoms in ASD patients. By a large-scale two-photon imaging of frontal association cortex (FrA) layer 2/3 neurons, we identified a subset of neurons specifically firing during the meltdown-like symptoms. Pharmacogenetic manipulation revealed that the degree of FrA neural circuit disinhibition was correlated with the occurrence of meltdown-like symptoms. These results suggest that a disruption of sophisticated interactions between excitatory and inhibitory neural circuits and resultant hyper-activation of circuit activity in higher-order brain areas induced by a combination of negative genomic factors such as psychiatric disease-related genes and cognitive loads, is a core circuit pathogenesis of a destruction of holism exemplified by meltdown symptoms, in psychiatric disorders.
|
| Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements |
本研究では、大規模2光子イメージングにより精神疾患における「全体性」崩壊の機序に細胞レベルで迫った。薬理遺伝学的介入により、前頭連合野が興奮－抑制－興奮回路を形成していることを発見した。自閉スペクトラム症モデルマウスが臨床症状に酷似したメルトダウン様症状を示すことを発見し、この症状に特異的に発火する細胞群（メルトダウン細胞）を突き止めた。抑制性神経細胞の機能低下によりメルトダウン細胞が増加することから、大脳高次領野の興奮－抑制－興奮回路の破綻が、精神疾患における「全体性」の崩壊を引き起こしていることが示唆された。これらの結果は、精神疾患の新たな診断・治療法の開発に向けた重要な基礎的知見となる。
|
