| Project Area | Elucidation of the mechanisms of transcriptional unity by understanding spatiotemporal multifactorial interactions |
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| Project/Area Number |
21H05161
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Transformative Research Areas (B)
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| Allocation Type | Single-year Grants |
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| Review Section |
Transformative Research Areas, Section (III)
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| Research Institution | Yokohama City University |
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Principal Investigator |
SENGOKU Toru 横浜市立大学, 医学部, 准教授 (60576312)
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| Project Period (FY) |
2021-08-23 – 2024-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥27,300,000 (Direct Cost: ¥21,000,000、Indirect Cost: ¥6,300,000)
Fiscal Year 2023: ¥9,100,000 (Direct Cost: ¥7,000,000、Indirect Cost: ¥2,100,000)
Fiscal Year 2022: ¥9,100,000 (Direct Cost: ¥7,000,000、Indirect Cost: ¥2,100,000)
Fiscal Year 2021: ¥9,100,000 (Direct Cost: ¥7,000,000、Indirect Cost: ¥2,100,000)
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| Keywords | クライオ電子顕微鏡 / エピジェネティクス / 転写 / 修復 / ユビキチン化 / 分子動力学 / がん / 転写因子 / X線結晶構造解析 / クライオ電顕 |
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| Outline of Research at the Start |
本研究では、二村班・高橋班と協力し、以下の3つの転写ユニティー機構の構造を明らかにする。
１）強力な表現型を誘導する転写因子の形成する転写ユニティー機構
２）転写開始・伸長・終結を同時に制御する転写ユニティー機構
３）転写伸長・クロマチン修飾を相互に制御する転写ユニティー機構
本研究によって明らかにされる転写ユニティー機構の立体構造は転写ユニティー機構の理解のみに留まらず、「アキレスの踵」となりうるdruggable部位を見出し、そこを標的とする生理活性分子の合理的設計の基盤となる。
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| Outline of Final Research Achievements |
Lysine ubiquitination of histone H2B regulates transcription elongation and DNA repair, contributing to cancer suppression. In this study, we solved the cryo-EM structure of the H2B ubiquitination enzyme Bre1 complex (comprising Bre1A/RNF20 and Bre1B/RNF40) bound to the nucleosome. The two RING domains bind to the acidic patch of the nucleosome and DNA, directing the E2 enzyme and ubiquitin near the target lysine. This structure, along with previous studies, suggests that the flexibility of nucleosomal DNA may regulate H2B ubiquitination. Mutant analysis showed that the Bre1A subunit recruits E2 and ubiquitin for H2B ubiquitination.
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| Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements |
本研究は、ヒストンの翻訳後修飾がゲノム機能を制御する仕組みの一端を解明した。この成果は細胞の運命決定機構やDNA修復機構の深い理解につながる。また、Bre1Aはがん抑制因子として知られており、本研究はH2Bユビキチン化の異常が関与するがんの発症機構の理解やその診断法・治療法開発に有用な情報を与える。
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