| Project Area | Digitalization-driven Transformative Organic Synthesis (Digi-TOS) |
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| Project/Area Number |
21H05208
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Transformative Research Areas (A)
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| Allocation Type | Single-year Grants |
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| Review Section |
Transformative Research Areas, Section (II)
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| Research Institution | Kyushu University |
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Principal Investigator |
大嶋 孝志 九州大学, 薬学研究院, 教授 (10313123)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
森本 浩之 九州工業大学, 大学院工学研究院, 准教授 (20593867)
古舘 信 福岡大学, 薬学部, 准教授 (30759931)
田上 拓磨 九州大学, 薬学研究院, 助教 (50991519)
梅野 圭太郎 九州大学, 薬学研究院, 助教 (00998495)
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| Project Period (FY) |
2021-09-10 – 2026-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2024)
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| Budget Amount *help |
¥40,170,000 (Direct Cost: ¥30,900,000、Indirect Cost: ¥9,270,000)
Fiscal Year 2024: ¥7,280,000 (Direct Cost: ¥5,600,000、Indirect Cost: ¥1,680,000)
Fiscal Year 2023: ¥7,670,000 (Direct Cost: ¥5,900,000、Indirect Cost: ¥1,770,000)
Fiscal Year 2022: ¥8,450,000 (Direct Cost: ¥6,500,000、Indirect Cost: ¥1,950,000)
Fiscal Year 2021: ¥9,490,000 (Direct Cost: ¥7,300,000、Indirect Cost: ¥2,190,000)
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| Keywords | 化学選択性 / 触媒制御 / ベイズ最適化 / 官能基評価キット / デジタル創薬 / 機械学習 |
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| Outline of Research at the Start |
高度に官能基化された高次複雑系分子の合成には、化学選択性の制御が極めて重要である。本研究では、網羅的な化学選択性制御法の開発を目的とし、1. 機械学習による反応条件最適化の超加速、2. 化学選択性の網羅的データの集積、3. 構築したデータベース（DB）活用による新反応制御因子の顕在化（新学理の創出）によって、様々な求核剤・求電子剤の化学選択性の逆転を可能とする革新触媒反応開発の超加速に挑戦する。
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| Outline of Annual Research Achievements |
本計画研究では、革新反応開発に機械学習を徹底活用(実験科学と情報科学の異分野融合)することで、化学選択性の触媒制御法開発の超加速を実現し、その基礎となる官能基標的触媒を網羅的に創出することを目的として研究を行なっている。具体的には、主に以下の検討で研究成果を上げた。
・カルボン酸のα-重水素化反応の開発において、機械学習的手法も組み込みながら反応条件最適化を行い、三つの汎用される試薬の組み合わせることで、カルボン酸を選択的に活性化し、重アセトニトリルと反応させることで、カルボン酸のα位選択的に重水素化できることを見出した。医薬品を含む様々な基質に適応することができ、最近特に注目されている重水素化医薬品を合成することに成功した。また、重水素の導入により、医薬品の代謝安定性が向上することを実験的に証明した。さらに、本手法は、通常はエノール化が困難なカルボン酸を選択的にエノール化することが可能であるため、カルボン酸とエステルの大きな酸性度の差を逆転して、エステル存在下でカルボン酸を選択的に重水素化することに成功した。
・総括班で準備した官能基評価キットを活用し、Suzuki-Miyauraクロスカップリング反応、触媒的不斉Pro-Aldol反応、カルボン酸とアミンの縮合反応、Sc触媒によるN-無保護ケチミン形成反応に対し、26種類の官能基の影響を網羅的に検討し、官能基共存性のデジタル化を行うための情報収集を行うことができた。また、検討の過程で、新反応開発のきっかけとなる現象を複数見出すことに成功し、新たな化学選択的な反応開発の端緒となった。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
本年度は、昨年度の検討結果をもとに、(1)から(5)の項目に関して、以下の検討を行った。(1)化学選択的電解酸化反応において連続型変数のベイズ最適化を中心に検討し、反応条件最適化の効率化を図る。また、離散型変数、特に溶媒効果に関して様々な機械学習の手法を検討し、その手法を確立する。(2)総括班で準備した官能基評価キットを活用し、化学選択性の網羅的情報収集を行う。反応の種類を拡張するとともに、見出した正の添加効果に関して精査し、新たな触媒系の開発につなげる。(3)計算科学と情報科学を融合させ、先に開発した不斉触媒反応の主制御因子の顕在化を行う。(4)現在進めているデジタル創薬に関する共同研究を推進する。特に、機械学習によって提案された創薬リードの合成と生物活性評価を推進する。(5)エステル交換反応、分子内環化反応、電解フロー反応などのフロー反応での最適化を行う。
(1)および(2)に関しては、【研究実績の概要】に記載した通り、実績を上げることができた。(1)のうち、溶媒効果に関する機械学習の手法の検討でも、すでにいくつか実績を上げている。これらの結果を踏まえ、領域全体での溶媒効果の機械学習のプロジェクトを立ち上げた（総括班での事業に昇格）。(3)に関しては、A03班の矢田らとの共同研究体制を構築し、機械学習に必要な特徴量の抽出を終えることができた。(4)に関しては、A03班の宮尾らとの国際共同研究を実施しており、生物系、合成系、情報系の共同研究チームを構築し、深層学習によって提案された化合物の合成と生物活性の確認を行なっている。(5)に関しては、エステル交換反応、分子内エン環化反応に対して機械学習を用いた最適化を実施しており、論文投稿の準備中である。
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| Strategy for Future Research Activity |
R5年度も引き続き、以下の５項目の検討を行う。
(1)化学選択的電解酸化反応において連続型変数のベイズ最適化を中心に検討し、反応条件最適化の効率化を図る。また、離散型変数、特に溶媒効果に関して様々な機械学習の手法を検討し、その手法を確立する。(2)総括班で準備した官能基評価キットを活用し、化学選択性の網羅的情報収集を行う。反応の種類を拡張するとともに、見出した正の添加効果に関して精査し、新たな触媒系の開発につなげる。(3)計算科学と情報科学を融合させ、先に開発した不斉触媒反応の主制御因子の顕在化を行う。(4)現在進めているデジタル創薬に関する共同研究を推進する。特に、機械学習によって提案された創薬リードの合成と生物活性評価を推進する。(5)エステル交換反応、分子内環化反応、電解フロー反応などのフロー反応での最適化を行なう。
(1)に関しては、これまで難しかった離散型変数の機械学習を用いた最適化手法の検討、特に溶媒効果の検討を行う。既に、溶媒のクラスタリングによる代表溶媒の選定、代表溶媒の検討から溶媒最適化手法（270種以上の溶媒の中から最適溶媒を少ない実験数で見出す手法）を、A02班の間瀬らと共に構築しており、基幹反応に対する検討を進めていく。これは総括班事業として他の班員にも協力を仰ぎながら実施する。(2)総括班事業としての官能基評価キットを用いた情報収集の一部を分担し、実施していく。(3)に関しては、計算科学によって収集した特徴量を用いながら、触媒的不斉反応の収率および不斉収率の最適化を新たな機械学習手法を構築しながら行う。(4)深層学習によって提案された化合物の合成を進めながら、合成-アッセイ-評価のループを回し、新たなデータを組み込みながら深層学習の精度向上に努める。(5)電解フロー反応にフォーカスし、新たなアミノ酸合成法の開発を進める。
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