Development of Chemoselective Catalytic Oxidation Accelerated by the Use of Electroanalysis and Capillary Electrophoresis-Mass Spectrometry

• Project Area: Digitalization-driven Transformative Organic Synthesis (Digi-TOS)
• Project/Area Number: 21H05210
• Research Category: Grant-in-Aid for Transformative Research Areas (A)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Transformative Research Areas, Section (II)
• Research Institution: Tohoku University
• Principal Investigator: 笹野 裕介 東北大学, 薬学研究科, 准教授 (10636400)
• Project Period (FY): 2021-09-10 – 2026-03-31
• Project Status: Granted (Fiscal Year 2025)
• Budget Amount: ¥36,920,000 (Direct Cost: ¥28,400,000、Indirect Cost: ¥8,520,000); Fiscal Year 2025: ¥6,890,000 (Direct Cost: ¥5,300,000、Indirect Cost: ¥1,590,000); Fiscal Year 2024: ¥6,630,000 (Direct Cost: ¥5,100,000、Indirect Cost: ¥1,530,000); Fiscal Year 2023: ¥6,760,000 (Direct Cost: ¥5,200,000、Indirect Cost: ¥1,560,000); Fiscal Year 2022: ¥6,760,000 (Direct Cost: ¥5,200,000、Indirect Cost: ¥1,560,000); Fiscal Year 2021: ¥9,880,000 (Direct Cost: ¥7,600,000、Indirect Cost: ¥2,280,000)
• Keywords: 酸化反応 / 化学選択性 / 機械学習 / ラジカル / サイクリックボルタンメトリー / 有機電解合成 / ニトロキシルラジカル / キャピラリー電気泳動―質量分析

Outline of Research at the Start

医薬品分子等の高次複雑系分子を合成するためには、高度に化学選択的な反応と、反応条件の適切な選択が必要である。これまでに申請者らは、高度な化学選択性を示すニトロキシルラジカル触媒的アルコール酸化反応の開発に成功してきた。本研究では、領域内連携を駆動力として機械学習による上記反応の収率/選択性予測システムの構築を行う。さらに、電気化学による反応速度分析と電気泳動-質量分析の情報を取り込んだAI支援によって、新規酸化反応と新規触媒の開発を迅速に遂行する。

Outline of Annual Research Achievements

第三級アミンの空気酸化的脱アルキル化反応について、2年目までの検討で開発した反応の反応機構解析を行った。具体的には、(1) サイクリックボルタンメトリーによるニトロキシルラジカル触媒と第三級アミンの酸化電位の比較、(2) シクロプロピルアミン基質を用いたラジカルクロック実験、(3) 種々の置換基を有するベンジルアミン基質を用いたHammettプロットの作成、(4) ベンジルアミンのベンジル位を重水素化した基質を用いた速度論的同位体効果実験、の4つの実験を行った。その結果から、本反応の反応機構は基質によって異なり、SET-HAT機構またはプロトン引き抜き機構のいずれかで反応が進行していることが示唆された。続いて、本研究で開発した第三級アミンの脱アルキル化反応におけるイミニウムイオン中間体の有用性拡張を企図して、イミニウムイオン中間体へのシアン化物イオンの付加反応を検討した。その結果、アトロピン誘導体のシアノ化反応が高収率で進行する条件を見出した。
窒素ラジカル触媒の開発について、テトラゼンおよび対応するラジカルカチオンの単離とアルコール酸化触媒活性について検討した。その結果、テトラゼンラジカルカチオン塩の世界初の単離、構造決定に成功し、これが高いアルコール酸化触媒活性を示すことを明らかにした。
ニトロキシルラジカル触媒を用いるアルコール酸化反応の収率予測システムの開発について、2年目の検討に引き続き、予測システムの開発を行った。いくつかの記述子を検討したものの、予測精度の高いシステムの開発には至らず、データベースを再構築する必要があるという結論に至った。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

アミン酸化については、詳細な反応機構解析の結果、基質によって反応機構が異なるという興味深い知見を明らかにし、論文投稿への準備を整えた。
窒素ラジカル触媒の開発については、計画時は予定していなかった成果が得られた。2年目の検討で萌芽的知見を見出したテトラゼンとそのラジカルカチオン種の化学について、世界初のテトラゼンラジカルカチオン塩の単離とX線結晶構造解析やESRを含む構造解析に成功し、またこのテトラゼンラジカルカチオン塩が高いアルコール酸化触媒活性を発現することを見出した。以上の成果について特許出願を完了し、論文投稿に必要なデータの取得をほぼ完了した。
ニトロキシルラジカル触媒を用いるアルコール酸化反応の収率予測システムの開発については、予測精度は不十分であるものの、いくつかのシステムを構築した。

Strategy for Future Research Activity

第三級アミンの空気酸化的分子変換について、イミニウムイオン中間体への求核付加反応の適用性をさらに拡張する。具体的には、シアノ基以外に、フッ化物イオンやシリルエノールエーテルとの反応も検討する予定である。
窒素ラジカル触媒の開発については、テトラゼンラジカルカチオンの構造活性相関研究を行う。具体的には様々なトリシクロ骨格、ビシクロ骨格をもつテトラゼンおよび対応するラジカルカチオンを合成し、その酸化還元電位とアルコール酸化触媒活性を明らかにする。また、化学酸化剤を用いない電解酸化反応の開発に取り組む。電解酸化反応の開発には多数のパラメーターの迅速な最適化が鍵となるが、領域内共同研究によってベイズ最適化を用いて、その効率化を図る。
ニトロキシルラジカル触媒を用いるアルコール酸化反応の収率予測システムの開発については、「アクティブラーニング」の手法を活用して、情報科学的解析から広いケミカルスペースをカバーする基質を抽出し、新規のデータセットの取得を行い、これを用いて収率予測システムを再構築する。

Research Products

• [Journal Article] Electrochemical Characterization of a Novel Organoelectrocatalyst, 7-Azabicyclo[2.2.1]heptan-7-ol (ABHOL), and Its Application to Electrochemical Sensors (2024)
  • Author(s): Masaki Toda, Kyoko Sugiyama, Fumiya Sato, Yusuke Sasano, Tsutomu Fujimura, Yoshiharu Iwabuchi, Katsuhiko Sato
  • Journal Title: Chemical and Pharmaceutical Bulletin Volume: 72 Issue: 3 Pages: 249-252
  • DOI: 10.1248/cpb.c23-00710
  • ISSN: 0009-2363, 1347-5223
  • Year and Date: 2024-03-01
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Sequential click modification of a lithium-ion endohedral fullerene connecting small molecules through a dieneazide linker (2023)
  • Author(s): Fujiki Shogo、Takada Takumi、Nagasawa Shota、Okada Hiroshi、Sasano Yusuke、Kwon Eunsang、Matsuo Yutaka、Iwabuchi Yoshiharu
  • Journal Title: Chemical Communications Volume: 59 Issue: 9 Pages: 1237-1240
  • DOI: 10.1039/d2cc06301h
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Asymmetric Total Synthesis of Cytotrienin A: Late‐Stage Installation of C11 Side Chain onto the Macrolactam Scaffold (2023)
  • Author(s): Tateishi Yuki、Sato Ryo、Komatsu Shingo、Noguchi Masatsugu、Nagasawa Shota、Sasano Yusuke、Kanoh Naoki、Iwabuchi Yoshiharu
  • Journal Title: Angewandte Chemie International Edition Volume: 62 Issue: 29 Pages: 1-6
  • DOI: 10.1002/anie.202303140
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Determination of antibiotics by amperometry using nortropine N-oxyl, a highly active nitroxyl radical. (2023)
  • Author(s): Ono T, Sato F, Kumano M, Komatsu S, Sugiyama K, Watanabe K, Yoshida K, Sasano Y, Fujimura T, Iwabuchi Y, Kashiwagi Y, Sato K.
  • Journal Title: Anal Sci. Volume: 39 Issue: 10 Pages: 1771-1775
  • DOI: 10.1007/s44211-023-00388-4
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Azetidine synthesis by La(OTf)3-catalyzed intramolecular regioselective aminolysis of cis-3,4-epoxy amines (2023)
  • Author(s): Yuse Kuriyama, Yusuke Sasano, Yoshiharu Iwabuchi
  • Journal Title: Frontiers in Chemistry Volume: 11 Pages: 1251299-1251299
  • DOI: 10.3389/fchem.2023.1251299
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Comprehensive Structural and Electronic Properties of 2-Azaadamantane N-Oxyl Derivatives Correlated with Their Catalytic Ability (2023)
  • Author(s): Masaki Nishijima, Yusuke Sasano, Yoshiharu Iwabuchi, Yasuyuki Araki
  • Journal Title: ACS Omega Volume: 8 Issue: 51 Pages: 49067-49072
  • DOI: 10.1021/acsomega.3c06902
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Electrochemical reactions of highly active nitroxyl radicals with thiol compounds (2023)
  • Author(s): Masayuki Kumano, Kyoko Sugiyama, Fumiya Sato, Sachiko Komatsu, Kazuhiro Watanabe, Tetsuya Ono, Kentaro Yoshida, Yusuke Sasano, Yoshiharu Iwabuchi, Tsutomu Fujimura, Yoshitomo Kashiwagi, Katsuhiko Sato
  • Journal Title: Analytical Sciences Volume: 39 Pages: 369-374
  • DOI: 10.1007/s44211-022-00246-9
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Identification of the Optimal Framework for Nitroxyl Radical/Hydroxylamine in Copper-Cocatalyzed Aerobic Alcohol Oxidation (2023)
  • Author(s): Masaki Toda, Yusuke Sasano, Masaya Takahashi, Shogo Fujiki, Koki Kasabata, Tetsuya Ono, Katsuhiko Sato, Yoshitomo Kashiwagi, Yoshiharu Iwabuchi
  • Journal Title: The Journal of Organic Chemistry Volume: 88 Issue: 3 Pages: 1434-1444
  • DOI: 10.1021/acs.joc.2c02327
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] 4-Chloro-2-azaadamantane N-Oxyl (4-Cl-AZADO): A Readily Preparable Organocatalyst for NOx Co-catalyzed Aerobic Alcohol Oxidation (2023)
  • Author(s): Shota Nagasawa, Yusuke Sasano, Yoshiharu Iwabuchi
  • Journal Title: Asian Journal of Organic Chemistry Volume: 12 Issue: 4
  • DOI: 10.1002/ajoc.202300031
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] The Utility of Oxoammonium Species in Organic Synthesis: Beyond Alcohol Oxidation (2022)
  • Author(s): Shota Nagasawa, Yusuke Sasano, Yoshiharu Iwabuchi
  • Journal Title: Heterocycles Volume: 105 Issue: 1 Pages: 61-61
  • DOI: 10.3987/rev-21-sr(r)2
  • Peer Reviewed
• [Presentation] 安定テトラゼンラジカルカチオン塩の合成と酸化触媒活性の開拓 (2024)
  • Author(s): 笹野裕介、大城彩里、吉永昌平、權垠相、梶本真司、荒木保幸、高橋昌也、佐藤勝彦、信田尚毅、跡部真人、岩渕好治
  • Organizer: 日本化学会第104春季年会(2024)
• [Presentation] 安定テトラゼンラジカルカチオン塩の合成および酸化触媒としての応用 (2024)
  • Author(s): 大城彩里、笹野裕介、權垠相、岩渕好治
  • Organizer: 日本薬学会第144年会
• [Presentation] キラル銅ナイトレノイドを用いた3位置換ベンゾフラノンの酸化的不斉アミノ化法の開発研究 (2024)
  • Author(s): 清水達斗、笹野裕介、岩渕好治
  • Organizer: 日本薬学会第144年会
• [Presentation] ニトロキシルラジカル/銅触媒を用いる空気酸化的ペプチド合成法の開発研究 (2024)
  • Author(s): 阿久津周平、笹野裕介、岩渕好治
  • Organizer: 日本薬学会第144年会
• [Presentation] 三級アミン脱アルキル化反応の空気酸化的手法の開発とアルカロイドへの適用 (2023)
  • Author(s): 嶋林春樹、佐々木稜太、笹野裕介、岩渕好治
  • Organizer: 第34回万有仙台シンポジウム
• [Presentation] ニトロキシルラジカル触媒を用いる酸化反応の新展開 (2023)
  • Author(s): 笹野裕介
  • Organizer: お茶の水女子大学化学科講演会
  • Invited
• [Presentation] 第三級アミンの空気的酸化的脱アルキル化による第二級アミンの環境調和型合成 (2023)
  • Author(s): 嶋林春樹、笹野裕介、佐々木稜太、岩渕好治
  • Organizer: 第12回JACI/GSCシンポジウム
• [Presentation] ニトロキシルラジカル触媒による第三級アミンの空気酸化的脱アルキル化反応 (2023)
  • Author(s): 笹野裕介
  • Organizer: 名古屋大学 新輝プロセス化学セミナーシリーズ第3回
  • Invited
• [Presentation] Total Synthesis of Cytotrienin A (2023)
  • Author(s): Yuki Tateishi, Ryo Sato, Shingo Komatsu, Masatsugu Noguchi, Shota Nagasawa, Yusuke Sasano, Naoki Kanoh and Yoshiharu Iwabuchi
  • Organizer: ACS Meeting Fall 2023
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Chemoselective Aerobic Alcohol Oxidation by Nitroxyl Radical/Copper Cooperative Catalysis (2023)
  • Author(s): Yusuke Sasano
  • Organizer: JISEDAI Symposium Lectureship Award Lecture at CUHK
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] Chemoselective Aerobic Alcohol Oxidation by Nitroxyl Radical/Copper Cooperative Catalysis (2023)
  • Author(s): Yusuke Sasano
  • Organizer: JISEDAI Symposium Lectureship Award Lecture at HKU
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] Chemoselective Aerobic Alcohol Oxidation by Nitroxyl Radical/Copper Cooperative Catalysis (2023)
  • Author(s): Yusuke Sasano
  • Organizer: JISEDAI Symposium Lectureship Award Lecture at CityU
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] Chemoselective Aerobic Alcohol Oxidation by Nitroxyl Radical/Copper Cooperative Catalysis (2023)
  • Author(s): Yusuke Sasano
  • Organizer: JISEDAI Symposium Lectureship Award Lecture at HKUST
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] ニトロキシルラジカル触媒を用いる選択的酸化反応の開発 (2023)
  • Author(s): 笹野裕介
  • Organizer: 長崎大学 Green Chemistry Lecture
  • Invited
• [Presentation] La(OTf)3-catalyzed regioselective intramolecular aminolysis of 3,4-epoxy amines (2023)
  • Author(s): Yuse Kuriyama, Shun-ichiro Uesugi, Yoshihiko Hoshino, Yusuke Sasano, Yoshiharu Iwabuchi
  • Organizer: 令和5年度化学系学協会東北大会及び日本化学会東北支部80周年記念国際会議
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Alcohol Oxidation Promoted by Nitroxyl Radical/Scandium Cooperative Catalysis (2023)
  • Author(s): Shuhei Akutsu, Yusuke Sasano, Mengxuan Zhang, Takeharu Yoshii, Haruki Shimabayashi, Yoshiharu Iwabuchi
  • Organizer: 令和5年度化学系学協会東北大会及び日本化学会東北支部80周年記念国際会議
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] La(OTf)3-catalyzed Regioselective Intramolecular Aminolysis of 3,4-Epoxy Amines (2023)
  • Author(s): Yusuke Sasano, Yuse Kuriyama, Shun-ichiro Uesugi, Yoshihiko Hoshino, Yoshiharu Iwabuchi
  • Organizer: 28th French-Japanese Symposium on Medicinal & Fine Chemistry
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Aerobic Oxidative Dealkylation of tert-Amines with Nitroxyl Radical Catalysis (2023)
  • Author(s): Haruki Shimabayasi, Yusuke Sasano, Ryota Sasaki, Yoshiharu Iwabuchi
  • Organizer: 28th French-Japanese Symposium on Medicinal & Fine Chemistry
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] キラルBOX/AZADO/Cu協働触媒によるラセミ第2級アルコールの空気酸化的速度論的光学分割法の開発 (2023)
  • Author(s): 味野和拓真、吉田雄飛、笹野裕介、岩渕好治
  • Organizer: 第62回日本薬学会東北支部大会
• [Presentation] テトラゼン型アルコール酸化触媒の開発 (2023)
  • Author(s): 大城彩里、笹野裕介、高橋昌也、佐藤勝彦、權垠相、岩渕好治
  • Organizer: 第16回有機触媒シンポジウム
• [Presentation] 化学/立体選択的反応の開発と計算機の活用 (2023)
  • Author(s): 笹野裕介
  • Organizer: 第4回SPERC計算化学講演会 兼 第5回岩手量子化学計算講演会
  • Invited
• [Presentation] ニトロキシルラジカル触媒を用いる第三級アミンの空気酸化的脱アルキル化反応の開発(2):基質適用性拡張と反応機構解析 (2023)
  • Author(s): 嶋林春樹、佐々木稜太、笹野裕介、岩渕好治
  • Organizer: 日本薬学会第143年会
• [Presentation] クロム/ニトロキシルラジカル協奏触媒系による分子内脱芳香族的フェノールカップリングの不斉反応への展開 (2022)
  • Author(s): 藤木翔吾、長澤翔太、笹野裕介、岩渕好治
  • Organizer: 第20回次世代を担う有機化学シンポジウム
• [Presentation] Cr-salen/ニトロキシルラジカル協奏触媒系を用いるベンゾキサンテノンリグナンの空気酸化的合成 (2022)
  • Author(s): 板垣雄大、藤木翔吾、長澤翔太、笹野裕介、岩渕好治
  • Organizer: 第11回JACI/GSCシンポジウム
• [Presentation] 精密設計分子触媒による酸化反応の選択性制御への挑戦 (2022)
  • Author(s): 笹野裕介
  • Organizer: 静岡大学 講演会
  • Invited
• [Presentation] クロムサレン錯体/ニトロキシルラジカル協奏触媒系による分子内脱芳香族的フェノールカップリングの開発とその応用 (2022)
  • Author(s): 藤木翔吾、長澤翔太、笹野裕介、岩渕好治
  • Organizer: 第38回有機合成化学セミナー
• [Presentation] ニトロキシルラジカル触媒を用いる第三級アミンの酸化的脱アルキル化反応の開発 (2022)
  • Author(s): 笹野裕介、嶋林春樹、佐々木稜太、岩渕好治
  • Organizer: 第55回酸化反応討論会
• [Presentation] 構造展開容易な三座配位型キラルAZADOの合成とOKR活性評価 (2022)
  • Author(s): 吉田雄飛、笹野裕介、岩渕好治
  • Organizer: 第61回日本薬学会東北支部大会
• [Presentation] Highly Chemoselective Aerobic Alcohol Oxidation Co-catalyzed by Nitroxyl Radical and Copper (2022)
  • Author(s): Yusuke Sasano, Shota Nagasawa, Naoki Kogure, Koki Kasabata, Yuhi Yoshida, Yoshiharu Iwabuchi
  • Organizer: The 11th Singapore International Chemistry Conference
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] ニトロキシルラジカル触媒を用いる第三級アミンの空気酸化的脱アルキル化反応の開発と応用 (2022)
  • Author(s): ○嶋林春樹、佐々木稜太、笹野裕介、岩渕好治
  • Organizer: 日本薬学会第142年会
• [Presentation] 化学選択性の制御を鍵とするニトロキシルラジカルを用いる酸化反応の開発 (2021)
  • Author(s): ○笹野裕介
  • Organizer: 九州大学大学院薬学研究院 講演会
  • Invited
• [Presentation] 有機ニトロキシルラジカル触媒を用いる第三級アミンの空気酸化的脱アルキル化反応 (2021)
  • Author(s): ○笹野裕介、嶋林春樹、佐々木稜太、岩渕好治
  • Organizer: 第14 回有機触媒シンポジウム
• [Presentation] アミンの触媒的反応制御に基づく化学/位置選択的反応の開発 (2021)
  • Author(s): ○笹野裕介
  • Organizer: 京都大学大学院薬学研究科 第3回独創的な研究を目指す若手研究者セミナー
  • Invited
• [Presentation] 多くの人に支えられて見つけた酸化触媒と酸化反応 (2021)
  • Author(s): ○笹野裕介
  • Organizer: 明治薬科大学 令和３年度 第２回化学系若手研究者講話
  • Invited
• [Remarks] 合成制御化学分野
  • URL: http://www.pharm.tohoku.ac.jp/~gousei/synthetic/index.php
• [Remarks] 東北大学大学院薬学研究科 分子制御化学講座 合成制御化学分野HP
  • URL: http://www.pharm.tohoku.ac.jp/~gousei/synthetic/index.html
• [Patent(Industrial Property Rights)] テトラゼン化合物、テトラゼンラジカル塩化合物、テトラゼン型アルコール酸化触媒、テトラゼンラジカル塩型アルコール酸化触媒、およびそれを用いたアルコール酸化方法 (2023)
  • Inventor(s): 笹野裕介、岩渕好治、大城彩里、權垠相
  • Industrial Property Rights Holder: 笹野裕介、岩渕好治、大城彩里、權垠相
  • Industrial Property Rights Type: 特許
  • Industrial Property Number: 2023-185949
  • Filing Date: 2023