多成分連続反応のデジタル精密制御

• Project Area: Digitalization-driven Transformative Organic Synthesis (Digi-TOS)
• Project/Area Number: 21H05211
• Research Category: Grant-in-Aid for Transformative Research Areas (A)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Transformative Research Areas, Section (II)
• Research Institution: Kyoto University
• Principal Investigator: 高須 清誠 京都大学, 薬学研究科, 教授 (10302168)
• Project Period (FY): 2021-09-10 – 2026-03-31
• Project Status: Granted (Fiscal Year 2024)
• Budget Amount: ¥38,350,000 (Direct Cost: ¥29,500,000、Indirect Cost: ¥8,850,000); Fiscal Year 2025: ¥6,890,000 (Direct Cost: ¥5,300,000、Indirect Cost: ¥1,590,000); Fiscal Year 2024: ¥7,020,000 (Direct Cost: ¥5,400,000、Indirect Cost: ¥1,620,000); Fiscal Year 2023: ¥7,280,000 (Direct Cost: ¥5,600,000、Indirect Cost: ¥1,680,000); Fiscal Year 2022: ¥7,280,000 (Direct Cost: ¥5,600,000、Indirect Cost: ¥1,680,000); Fiscal Year 2021: ¥9,880,000 (Direct Cost: ¥7,600,000、Indirect Cost: ¥2,280,000)
• Keywords: 多成分反応 / データ駆動化学 / フロー合成 / ひずみ分子 / ペプチド / デジタル有機合成 / フロー反応 / 逆合成解析 / 電解反応 / 機械学習 / 有機合成 / 深層学習 / 合成化学 / 条件最適化

Outline of Research at the Start

多成分連続反応・フロー連続合成は分子構築において工程の大幅削減に直結する究極の合成法である。一方、原料を秩序（選択的）よく連続的に反応させるためには、複数の原料・反応剤・中間体・添加剤・共生成物（廃棄物）の複雑夾雑系での反応の統合理解が必要で、wet実験だけでは困難である。本研究では機械学習・深層学習支援の多成分反応開発を探究する。すなわち、混合溶媒中に含まれる多数の夾雑物の分子間相互作用・オルトゴナル（直交性）に基づく反応制御条件をリアルビッグデータから深層学習で予測し、異なる四反応の連続合成系までを目標として実験実証する。

Outline of Annual Research Achievements

高反応性のリチウムイノラートを原料とする(2 + 2) 環化付加による多置換シクロブテン合成の開発を行っている。本反応の特徴は、原料（イノラートおよびa,b-不飽和カルボニル化合物）、中間体（四員環エノラート）、生成物（シクロブテン）すべてが比較的反応性が高く、それらの寿命を制御した反応設計をする必要がある。また、それら化学種が反応系中に存在する他の化学種と副反応を起こさないような反応設計の必要がある。2022年度までの検討では、出火性のあるtBuLiを用いるバッチ調製したリチウムイノラートから３成分でのフロー合成を行っていた。2023年度は、フロー合成で取扱い可能な塩基への置換とともに、４成分すべてをフロー反応にするための検討を行った。
リチウム―ハロゲン交換にtBuLiが汎用される理由は、交換反応で生じるtBuXが未反応の反応tBuLiとさらに反応し、カルバニオンとinertのイソブテンまで変化するためである。まず我々は、Li-X交換に他のアルキルリチウムが使用できるか調査するため、共生するR-Xと中間体のイノラートおよびシクロブタノンエノラートとの反応性を調べた。幸運なことに、第一級臭化アルキルですら上記カルバニオンとの反応は十分に遅いことが明らかになった。次に、３つもしくは４つのシリンジポンプを構成単位とする４成分フロー合成装置を設計し、フロー反応によるシクロブテン合成の条件最適化を行った。その結果、再現よく70%程度の収率で目的物を与えることに成功した。現在では、共同研究で自動合成に向けた展開を画策している。そのためのin line分析の初期検討を報告する。
また、データ駆動逆合成解析プログラムRetRekの改良についても若干の進捗があった。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

当初の予定を達成するとともに、今後の研究の種を獲得することに成功した。

Strategy for Future Research Activity

シクロブテンのフロー合成について論文化を目指すとともに、本反応の有用性の実証として天然物の合成研究を行う。また、多段階フロー合成と機械学習の融合をさらに推進するために、異なる反応の検討を実施する。

Research Products

• [Journal Article] Synthesis of mesoionic triazolones <i>via</i> a formal [3+2] cycloaddition between 4-phenyl-1,2,4-triazoline-3,5-dione and alkynes (2024)
  • Author(s): Kuroda Yusuke、Krell Maya、Kurokawa Kazuma、Takasu Kiyosei
  • Journal Title: Chemical Communications Volume: 60 Issue: 13 Pages: 1719-1722
  • DOI: 10.1039/d3cc05088b
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Entry into Lithium Ynolates from α,α,α-Tribromomethyl Ketones: Synthesis of Cyclobutenes via the [2 + 2] Cycloaddition with α,β-Unsaturated Carbonyls (2024)
  • Author(s): Yamaoka Yousuke、Imahori Hidetaka、Namioka Motoki、Nishina Ryo、Kobori Yukiko、Ueda Motoki、Shindo Mitsuru、Takasu Kiyosei
  • Journal Title: Organic Letters Volume: 26 Issue: 9 Pages: 1896-1901
  • DOI: 10.1021/acs.orglett.4c00202
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Efficient Synthesis of Medium‐sized Nitrogen Heterocycles by Br?nsted Acid‐Catalyzed Cyclization of Ene‐ynamides (2023)
  • Author(s): Yamaoka Yousuke、Takeuchi Nao、Yamada Ken‐ichi、Takasu Kiyosei
  • Journal Title: Asian Journal of Organic Chemistry Volume: 12 Issue: 5
  • DOI: 10.1002/ajoc.202300145
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Rotaxane Synthesis by an End‐Capping Strategy via Swelling Axle‐Phenols (2023)
  • Author(s): Fujimura Koki、Ueda Yoshihiro、Yamaoka Yousuke、Takasu Kiyosei、Kawabata Takeo
  • Journal Title: Angewandte Chemie International Edition Volume: 62 Issue: 30
  • DOI: 10.1002/anie.202303078
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Sequential Bromination/Dearomatization Reactions of 2-Methoxyphenols en route to Bromo-Substituted ortho-Quinonemonoacetals (2023)
  • Author(s): Takasu Kiyosei、Takikawa Hiroshi、Hayashi Shunya
  • Journal Title: Synlett Volume: 35 Issue: 04 Pages: 474-478
  • DOI: 10.1055/s-0041-1738450
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Synthesis of γ-Aryl Medium-Sized Cyclic Enones by a Domino 4π-Electrocyclic Reaction/Heck?Matsuda Arylation Sequence at Ambient Temperature (2023)
  • Author(s): Takasu Kiyosei、Ito Tomohiro、Takeuchi Nao、Yamaoka Yousuke、Takikawa Hiroshi
  • Journal Title: Synlett Volume: 34 Issue: 11 Pages: 1275-1279
  • DOI: 10.1055/a-2024-4675
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Intramolecular Ynamide-Benzyne (3+2) Cycloadditions (2023)
  • Author(s): Tawatari Tsukasa、Kato Ritsuki、Kudo Riku、Takasu Kiyosei、Takikawa Hiroshi
  • Journal Title: Angewandte Chemie International Edition Volume: - Issue: 19
  • DOI: 10.1002/anie.202300907
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Intramolecular Propargylic Ene Reaction of Benzyne En Route to Highly Functionalized Allenes and Allenamides (2022)
  • Author(s): Takasu Kiyosei、Takikawa Hiroshi、Tawatari Tsukasa、Kato Ritsuki
  • Journal Title: Synthesis Volume: 54 Issue: 22 Pages: 4979-4988
  • DOI: 10.1055/a-1826-2545
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Enhanced Molecular Recognition through Substrate-Additive Complex Formation in N-Heterocyclic-Carbene-Catalyzed Kinetic Resolution of α-Hydroxythioamides (2022)
  • Author(s): Wang Yinli、Yamauchi Akiho、Hashimoto Keiji、Fujiwara Tatsuya、Inokuma Tsubasa、Mitani Yuta、Ute Koichi、Kuwano Satoru、Yamaoka Yousuke、Takasu Kiyosei、Yamada Ken-ichi
  • Journal Title: ACS Catalysis Volume: 12 Issue: 10 Pages: 6100-6107
  • DOI: 10.1021/acscatal.2c01579
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Lewis Acid-Catalyzed Diastereoselective Domino Reaction of Ene-Ynamide with Trimethylsilyl Cyanide to Construct Spiroindolines (2022)
  • Author(s): Yamaoka Yousuke、Yamasaki Daisuke、Kajiwara Daigo、Shinozaki Makiko、Yamada Ken-ichi、Takasu Kiyosei
  • Journal Title: Organic Letters Volume: 24 Issue: 24 Pages: 4389-4393
  • DOI: 10.1021/acs.orglett.2c01607
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] AI-Driven Synthetic Route Design Incorporated with Retrosynthesis Knowledge (2022)
  • Author(s): Ishida Shoichi、Terayama Kei、Kojima Ryosuke、Takasu Kiyosei、Okuno Yasushi
  • Journal Title: Journal of Chemical Information and Modeling Volume: 62 Issue: 6 Pages: 1357-1367
  • DOI: 10.1021/acs.jcim.1c01074
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] 2-(Chlorodiisopropylsilyl)-6-(trimethylsilyl)phenyl triflate: a modified platform for intramolecular benzyne cycloadditions (2021)
  • Author(s): Tawatari Tsukasa、Takasu Kiyosei、Takikawa Hiroshi
  • Journal Title: Chemical Communications Volume: 57 Issue: 89 Pages: 11863-11866
  • DOI: 10.1039/d1cc05264k
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Oxidative β-Cleavage of Fused Cyclobutanols Leading to Hydrofuran-Fused Polycyclic Aromatic Compounds (2021)
  • Author(s): Kinouchi Hayate、Sugimoto Kazuma、Yamaoka Yousuke、Takikawa Hiroshi、Takasu Kiyosei
  • Journal Title: The Journal of Organic Chemistry Volume: 86 Issue: 18 Pages: 12615-12622
  • DOI: 10.1021/acs.joc.1c01108
  • Peer Reviewed
• [Presentation] 多環天然・非天然分子に着想を得た新反応と機能性分子の開発 (2023)
  • Author(s): 高須清誠
  • Organizer: 岐阜薬科大学講演会
  • Invited
• [Presentation] 電解酸化によるC-H 結合官能基化を活用した新規アゾベンゼン合成法の開発 (2021)
  • Author(s): 瀧川紘、坂井宥哉、榎泰佑、山岡庸介、芦刈洋祐、永木愛一郎、高須清誠
  • Organizer: 第４１回有機合成若手セミナー
• [Presentation] ひずみ分子の合成化学、ときどきヘテロ原子 (2021)
  • Author(s): 高須清誠
  • Organizer: 2021年度近畿化学協会ヘテロ原子部会第1回懇話会
  • Invited
• [Presentation] Potassium-Base Promoted [2+2] Cycloaddition and Its Synthetic Application (2021)
  • Author(s): Kiyosei Takasu
  • Organizer: 2021 International Chemical Congress of Pacific Basin Chemistry (PacifiChem 2021)
  • Int'l Joint Research / Invited