| Project Area | Digitalization-driven Transformative Organic Synthesis (Digi-TOS) |
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| Project/Area Number |
21H05212
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Transformative Research Areas (A)
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| Allocation Type | Single-year Grants |
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| Review Section |
Transformative Research Areas, Section (II)
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| Research Institution | Osaka University |
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Principal Investigator |
安田 誠 大阪大学, 大学院工学研究科, 教授 (40273601)
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| Project Period (FY) |
2021-09-10 – 2026-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2024)
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| Budget Amount *help |
¥37,830,000 (Direct Cost: ¥29,100,000、Indirect Cost: ¥8,730,000)
Fiscal Year 2024: ¥6,630,000 (Direct Cost: ¥5,100,000、Indirect Cost: ¥1,530,000)
Fiscal Year 2023: ¥6,760,000 (Direct Cost: ¥5,200,000、Indirect Cost: ¥1,560,000)
Fiscal Year 2022: ¥7,670,000 (Direct Cost: ¥5,900,000、Indirect Cost: ¥1,770,000)
Fiscal Year 2021: ¥9,880,000 (Direct Cost: ¥7,600,000、Indirect Cost: ¥2,280,000)
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| Keywords | 選択的反応 / 機械学習 / 触媒 / 錯体 |
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| Outline of Research at the Start |
有機合成研究はこれまで多くの実験を行い、その中から適した反応条件や置換基を”力ずくで探し出す作業”が日常的に行われ、膨大な時間とコストを要している。本研究ではこの現状を打破するため、機械学習を用いた迅速かつ的確な触媒設計に基づく新反応開発をめざす。触媒構造情報をパラメータ化し、反応効率・選択性との相関を機械学習のデジタル情報として蓄積し、新しい選択的反応系の開発を行う。機械学習だからこそ見出せる化学選択性制御の基盤構築を行う。
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| Outline of Annual Research Achievements |
有機合成において、その反応系の構築には様々な要因が絡み、無数の組み合わせが存在する。触媒種の構造だけでも多様な候補があり、またそれぞれの示す反応性、選択性との相関は興味深い結果を与えるが、その解釈は時には難解である。我々が最近見出した、芳香族/脂肪族を見分ける触媒反応は、反応形式としては斬新であるが、その制御因子はいまだ不明である。すでに数十の触媒および反応条件と反応結果の相関を有していたことを活用し、そのデータを機械学習により解析したところ、ある関数のもとで比較的高い直線関係が得られた。このデータをもとに、まだ合成していない架空の触媒構造の選択性を予想し、高い選択性が期待できる化合物で、かつ合成可能な構造を有する触媒を合成した。実際に反応に用いたところ、これまでで最も高い選択性を与えた。さらなる高選択性をもとめて、その誘導体を合成して試したところ、選択性の向上が見られた。こららの結果から、この選択性に関わる因子を考察し、また計算科学の知見をもとにその原因を精査した。その結果、これまで予期していなかった相互作用が触媒と基質の間で発生していることがわかってきた。
また、オレフィンの酸化的官能基化において、1,1-位にヘテロ原子を導入する反応はこれまで知られていなかったが、最近我々の見出した特殊な構造を有する超原子価ヨウ素がその反応を進行させることがわかっていた。そこで、この誘導体を数種類合成し、その結果と構造の相関を機械学習により解析したところ、ある関数のものとで、よい直線関係が得られた。この関係をもとに、新しい超原子価ヨウ素の構造を提案し、機械学習により高い選択性を与える構造を提案し、実際に合成した。その結果、たいへん高い効率と選択性でオレフィンの酸化的1,1-ヘテロ原子官能基化が進行した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
1: Research has progressed more than it was originally planned.
Reason
機械学習を活用した有機合成反応において、２つの反応系について検討した。
(1)芳香族/脂肪族を見分ける選択的反応触媒の開発
以前我々が報告した選択性を上回る触媒の開発をめざしているが、その設計指針が不明であるため、これまで得られた触媒構造と選択性の相関データを活用した機械学習により、その設計指針を得た。高選択性が予想される構造の触媒を実際に合成し反応に用いたところ、複素芳香環を反応場周辺に配置した触媒が高選択性を与えた。さらにこの構造の修飾を行い、ある程度の選択性の向上が見られた。また、フローリアクターの系を活用することで、触媒種と基質の接触割合を調整でき、飛躍的に選択性が向上した。このように、機械学習で得られた構造をもとに、その後の有機合成やプロセスの検討をくわえることで実用的なレベルにまで一気に選択性が向上したことは、当初の予想を超える結果である。
(2)オレフィンの酸化的1,1-ヘテロ原子官能基化
オレフィンの酸化的な官能基化は付加型で起こるため、1,2-位に新しい原子が導入される形が通常である。一方で、1,1-型はこれまで特殊な基質（分子内反応を利用）でしか知られておらず、オレフィン/反応剤A/反応剤Bの三成分系の酸化的1,1-ヘテロ原子官能基化反応は未知であった。最近我々の見出した特殊な構造を有する超原子価ヨウ素がその反応を低収率ながら進行させることがわかっていたため、その数種の誘導体の合成と反応結果を得ることで、機械学習による解析を行った。そこから、構造の設計指針が得られ、その指針をもとに新しい構造の超原子価ヨウ素を構造し反応を検討したところ、従来を超える収率と選択性でオレフィンの酸化的1,1-ヘテロ原子官能基化が進行した。この結果は、反応系が新しく、また機械学習でしか見出せない設計による反応剤の創出を含んでおり、当初の予想を超える結果が得られたと評価できる。
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| Strategy for Future Research Activity |
機械学習を活用した有機合成反応において、２つの反応系についての今後の課題を以下に示す。
(1)芳香族/脂肪族を見分ける選択的反応触媒の開発
機械学習により、新しい触媒の構造が提案された。またその構造の触媒が高い選択性をしめすことがわかったが、化学の知見としてフィードバックする必要がある。現在のところ、CTの相互作用との仮説をたて、その検証に努めているが、いまだに詳細が不明である。別のモデル化合物の検討等を通して、この選択性の本質を明らかにすべき点が課題である。
また、フローリアクターの使用が触媒の潜在能力を大きに発揮することがわかった。フローリアクターの条件検討を徹底的に行っていく予定である。領域内の共同研究や情報共有を通して、適切な実験条件の構築をめざした検討を行う方針である。
(2)オレフィンの酸化的1,1-ヘテロ原子官能基化
超原子価ヨウ素のオルト位に嵩高い置換基を配置し、またベンゼン骨格に電子求引基を付与したものが高い選択性を与えることがわかった。この知見を活かし、さらに高い選択性を与える超原子価ヨウ素の設計が急務である。機械学習と実際の実験を両輪にして、さらなる高効率酸化剤の開発をめざす。一方で、新しい酸化反応系として、種々のヘテロ原子を導入する反応を各種検討する。この反応剤の利点を活かした、新しい化合物群の合成法として、早期に確立することをめざす方針である。反応剤が変われば、それにあわせて機械学習の考察を行うことで、新種の酸化剤の開発設計を迅速に行うことができると期待している。
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