| Project Area | Digitalization-driven Transformative Organic Synthesis (Digi-TOS) |
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| Project/Area Number |
21H05217
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Transformative Research Areas (A)
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| Allocation Type | Single-year Grants |
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| Review Section |
Transformative Research Areas, Section (II)
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| Research Institution | The University of Osaka |
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Principal Investigator |
滝澤 忍 大阪大学, 産業科学研究所, 教授 (50324851)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
近藤 健 静岡県立大学, 薬学部, 助教 (10816846)
笹井 宏明 大阪大学, 大学院薬学研究科, 特任教授 (90205831)
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| Project Period (FY) |
2021-09-10 – 2026-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2025)
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| Budget Amount *help |
¥38,350,000 (Direct Cost: ¥29,500,000、Indirect Cost: ¥8,850,000)
Fiscal Year 2025: ¥6,630,000 (Direct Cost: ¥5,100,000、Indirect Cost: ¥1,530,000)
Fiscal Year 2024: ¥6,110,000 (Direct Cost: ¥4,700,000、Indirect Cost: ¥1,410,000)
Fiscal Year 2023: ¥8,580,000 (Direct Cost: ¥6,600,000、Indirect Cost: ¥1,980,000)
Fiscal Year 2022: ¥6,110,000 (Direct Cost: ¥4,700,000、Indirect Cost: ¥1,410,000)
Fiscal Year 2021: ¥10,920,000 (Direct Cost: ¥8,400,000、Indirect Cost: ¥2,520,000)
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| Keywords | 機械学習 / フロー合成 / 電解合成 / 不斉合成 / グリーンケミストリー / ドミノ反応 / フロー反応 / 電解反応 / ベイズ最適化 / ガウス過程回帰 / 最少実験データ / one-pot合成 / 有機分子触媒 / 酸化 |
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| Outline of Research at the Start |
多機能触媒による精密有機合成反応開発で蓄積してきた反応支配因子データとA01, A02, A03班の精密有機合成知見データをフロー・電解合成の機械学習の説明変数として活用し、高品質学習データによる最少実験データでの最適反応条件予測と反応開発の加速化を試みる。フロー・電解合成の高品質な学習データと条件最適化アルゴリズムをデジタル有機合成データベースに提供すると共に、バッチ合成からフロー合成への変換をサポートする。フロー・電解ドミノ反応用固定化触媒モジュールの開発を基盤とする実践的データ駆動型フロー・電解ドミノ合成法の開拓による省人化・生産性向上・直截的分子変換プロセスの確立を目指す。
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| Outline of Annual Research Achievements |
本申請研究題目「フロー・電解ドミノ反応開発を加速する機械学習の実装と応用」では、これまで情報科学分野でも研究例がほとんどなくフロー・電解合成分野では初となる『最少実験データ数と実験計画をハイブリッドした実践的機械学習』を基盤とする反応条件スクリーニング技術の革新を目指す。これまで当研究グループの多機能触媒による精密有機合成反応開発で蓄積してきた反応支配因子データと計画班・公募班の精密有機合成知見データをフロー・電解合成の機械学習の説明変数として活用し、高品質学習データによる最少実験データでの最適反応条件予測（可視化）と反応開発の加速化を試みる。フロー・電解合成の高品質な学習データと条件最適化アルゴリズムをデジタル有機合成Data Baseに提供すると共に、バッチ合成からフロー合成への変換をサポートする。フロー・電解ドミノ反応用固定化触媒モジュール開発研究を展開し、実践的データ駆動型フロー・電解ドミノ合成法の開拓による省人化・生産性向上・直截的分子変換プロセスの確立を目指す。
本年度は、ベイズ最適化（BO）を2,2-ビス（メルカプトメチル）プロパン-1,3-ジチオール（テトラメルカプタンペンタエリスリトール）の重要な合成中間体である2,3,7,8-テトラチアスピロ[4.4]ノナンのスケールアップ合成反応条件最適化に適用する社会実装研究を行った。BOのランダムスクリーニングによってサンプリングされた6つの実験結果からなる初期トレーニングセット（ITS）を用いたところ、7回の実験で適切な反応条件が確立できた（スピロ[4.4]ノナンへの変換率78％）。さらに、ラテン超方格サンプリング（LHS）によって選択されたITSを用いたBO支援スクリーニングにより、8回の試行でスピロ[4.4]ノナンへの変換率は89％までに向上した。新たに見出した反応条件を適用することで、これまでの工場生産条件よりも20%以上変換率を向上させることに成功した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
工場実機合成を目指すべく、市販化製品の合成反応条件最適化に、機械学習（ベイズ最適化）を適用したところ、数年かけて見出した反応条件を数週間で20％以上収率を向上させる条件を新たに見出すことができた。本手法を強固なキラル安定性と優れたキロプティカル応答性を有する新規ダブルオキサザ[7]デヒドロヘリセン (|glum| = 1.5 × 10－3)の効率的なワンポット電気化学合成法にも適用し、獲得関数であるExpected ImprovementまたはLower Confidence Boundを適宜選択することで、必要な実験回数を最少限に抑えつつ、効率的に目的化合物を得ることに成功した。
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| Strategy for Future Research Activity |
一般的に固定化触媒モジュールは、均一系触媒を市販ポリマーに固定化しカラム充填することで調製できる。しかしながら既存法では、有機反応溶媒によるポリ マー膨潤で触媒サイトがポリマー内部に埋没し固定化触媒の活性は低下する。また金属触媒を固定化した場合、配位子からの遷移金属の解離による失活や、解離 した遷移金属による生成物の汚染が問題となる。そこで反応基質活性化に金属を必要としない有機分子触媒を簡易合成ナノ粒子の表層に有する固定化有機分子触 媒モジュールを開発することで本問題を解決する。触媒分子の自己組織化を利用する本固定化法は、触媒活性サイトがナノ粒子の表層に放射状に露出し埋没しな いため高活性な不均一触媒が簡便に調製できる。 ベイズ最適化によるパラレルスクリーニングにおいて、化学者の目利きを基本とするイニシャルデータセット生成に、ランダムサンプリングよりもLatin Hypercube Sampling等のアルゴリズムを利用する方が構築した推定モデルの精度が良いことが明らかとなりつつある。今後は他のアルゴリズムも検討し、それら アルゴリズムで生成される点群の性質と点群から推定した応答局面の推定制度を精査していく。 我々の最少学習データを基本とするベイズ最適化では、反応条件の最適化は迅速に行える。しかしながら、データが最少であることから反応を支配するパラメー タ相関を検出する際、疑似相関が起きやすい。今後は真の相関が検出できるよう機械学習の適切なアンサンブル化を検討したい。具体的には、決定的スクリーニング計画内の取得関数によって実験計画を評価し、それに応じて実験計画を修正、ベイズ最適化に適用すること で交絡因子を最少限に抑え、化学空間における包括的探索と迅速な最適化を可能とする精密有機合成反応条件最適化のための実践的実験計画アルゴリズムの開発を目指す。
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