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Mitochondrial supersulfides for energy production and hypoxia adaptation

Planned Research

Project AreaLife Science Innovation Driven by Supersulfide Biology
Project/Area Number 21H05264
Research Category

Grant-in-Aid for Transformative Research Areas (A)

Allocation TypeSingle-year Grants
Review Section Transformative Research Areas, Section (III)
Research InstitutionTohoku University

Principal Investigator

本橋 ほづみ  東北大学, 医学系研究科, 教授 (00282351)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 伊東 健  弘前大学, 医学研究科, 教授 (10323289)
Project Period (FY) 2021-09-10 – 2026-03-31
Project Status Granted (Fiscal Year 2025)
Budget Amount *help
¥94,380,000 (Direct Cost: ¥72,600,000、Indirect Cost: ¥21,780,000)
Fiscal Year 2025: ¥20,670,000 (Direct Cost: ¥15,900,000、Indirect Cost: ¥4,770,000)
Fiscal Year 2024: ¥20,410,000 (Direct Cost: ¥15,700,000、Indirect Cost: ¥4,710,000)
Fiscal Year 2023: ¥18,850,000 (Direct Cost: ¥14,500,000、Indirect Cost: ¥4,350,000)
Fiscal Year 2022: ¥17,940,000 (Direct Cost: ¥13,800,000、Indirect Cost: ¥4,140,000)
Fiscal Year 2021: ¥16,510,000 (Direct Cost: ¥12,700,000、Indirect Cost: ¥3,810,000)
Keywords超硫黄分子 / ミトコンドリア / 低酸素 / 炎症 / 超硫黄 / 慢性低酸素 / 炎症応答 / 硫黄代謝 / エネルギー産生 / 転写制御
Outline of Research at the Start

ミトコンドリア型システイニルtRNA合成酵素であるCARS2は、超硫黄分子を活発に産生し、ミトコンドリアの膜電位維持に重要な役割を果たしている。また、ミトコンドリア硫黄酸化系の抑制も膜電位を低下させることから、超硫黄の酸化的排出過程が電子伝達系と膜電位形成に共役していることが示唆されるが、その詳細は不明である。本研究では、ミトコンドリアの電子伝達系における超硫黄分子の役割を解明し、酸素利用の効率化における超硫黄の必要性と、低酸素環境でのエネルギー代謝における超硫黄の貢献を明らかにする。また、細胞系列によってはCARS2と異なる他のミトコンドリア型ARSが超硫黄産生に貢献している可能性を探る。

Outline of Annual Research Achievements

本研究では、ミトコンドリアの電子伝達系における超硫黄分子の役割を解明し、酸素利用の効率化における超硫黄の必要性と、低酸素環境でのエネルギー代謝における超硫黄の貢献を明らかにすることを目的としている。
1)誘導的CARS2変異がもたらす造血組織への影響 超硫黄産生活性を喪失したCARS2 AINK変異体をノックインしたマウスを利用して、誘導的にCARS2 AINKのみを発現するマウスを作成したところ、重度の貧血と造血幹細胞の枯渇がおこることがわかった。造血細胞のミトコンドリアでは、膜電位の低下と活性酸素種の増加、さらに二価鉄の顕著な増加がみとめられ、鉄利用の障害がおこっている可能性が示唆された。一方、ミトコンドリアDNAにコードされたタンパク質でシステイン残基を有するタンパク質が、CARS2 AINKのみを発現するマウスで激減していることを見出した。興味深いことに、これは、低分子の超硫黄分子を添加しても回復せず、超硫黄分子産生能を有するがシステインtRNA合成酵素活性を失ったCARS2変異体を導入しても相補されないことがわかった。すなわち、ミトコンドリアのリボソームで翻訳されると同時にシステインパースルフィドが組み込まれることが、ミトコンドリアのタンパク質生合成に必要であることが予想された。
2)慢性低酸素がもたらす代謝変化 慢性的な低酸素状態において、炎症応答が増幅することを見出した。詳細な解析から、ピリドキサールリン酸が激減していることがわかった。ピリドキサールリン酸は、超硫黄分子産生に必須の補酵素であることから、炎症の増悪には、超硫黄分子の低下が関与する可能性が考えられた。そこで、低酸素状態における超硫黄を調べたところ、実際に減少していることがわかった。また、低酸素状態において超硫黄分子GSSSGを添加すると、炎症応答が緩和されることがわかった。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

1: Research has progressed more than it was originally planned.

Reason

ミトコンドリアにおけるタンパク質翻訳に、翻訳時の超硫黄分子導入が極めて重要で会える可能性が示唆され、全く新規の翻訳制御機構の発見につながる可能性が出てきた。CARS2 AINKのみを発現するマウスを作成してはじめて見出すことができた現象であり、これまでの培養細胞では知り得ないことを明らかにできると考えられる。

Strategy for Future Research Activity

ミトコンドリアにおけるタンパク質の品質管理の目標の1つが、翻訳時に導入される超硫黄化であるという仮説の検証を進める。具体的には、CARS2 AINKのみを発現するマウスの細胞で、ミトコンドリア内のプロテアーゼをノックアウトし、減少しているミトコンドリアタンパク質を増加させることができるかどうか、また増加するなら、それが超硫黄化を欠失しているかどうかを調べる。
また、CARS1についても同様の変異体(CARS1 AIIR)を作成し、CARS1 AIIRのみを発現するマウスを作成したところ、大変興味深い表現系が観察されているので、そのさらなる解析を進める。

Report

(3 results)
  • 2023 Annual Research Report
  • 2022 Annual Research Report
  • 2021 Annual Research Report
  • Research Products

    (98 results)

All 2024 2023 2022 2021 Other

All Int'l Joint Research (2 results) Journal Article (30 results) (of which Int'l Joint Research: 10 results,  Peer Reviewed: 26 results,  Open Access: 22 results) Presentation (56 results) (of which Int'l Joint Research: 9 results,  Invited: 29 results) Book (5 results) Remarks (4 results) Patent(Industrial Property Rights) (1 results)

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      本橋ほづみ
    • Organizer
      筑波大学開学50周年記念TARAシンポジウム「先端学際生命科学:CODE-DECODEの新たな展開」
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    • Invited
  • [Presentation] 酸化ストレス応答と硫黄代謝2023

    • Author(s)
      本橋ほづみ
    • Organizer
      第18回Basic Urology Research Seminar
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    • Invited
  • [Presentation] 環境ストレス応答と硫黄代謝2023

    • Author(s)
      本橋ほづみ
    • Organizer
      レドックスR&D戦略委員会 第2回夏のシンポジウム
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    • Invited
  • [Presentation] 環境ストレス応答と硫黄代謝2023

    • Author(s)
      本橋ほづみ
    • Organizer
      第3回鹿児島がんと代謝セミナー
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    • Invited
  • [Presentation] ストレス応答における超硫黄分子の役割2023

    • Author(s)
      本橋ほづみ
    • Organizer
      第96回日本生化学会大会 シンポジウム3S12a ストレス応答と制御メカニズム
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    • Invited
  • [Presentation] NRF2 buddy for transcriptional activation2023

    • Author(s)
      Hozumi Motohashi
    • Organizer
      The Environmental Response VI
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    • Int'l Joint Research / Invited
  • [Presentation] 呼気オミックス・エアロバイオミックスの内閣官房とAMED支援事業2023

    • Author(s)
      魏范研、本橋ほづみ、赤池孝章
    • Organizer
      第76回日本酸化ストレス学会学術集会 シンポジウム3「硫黄生命科学における産官学連携の展開」
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  • [Presentation] 環化超硫黄分子によるミトコンドリアエネルギー代謝機構の解明2023

    • Author(s)
      松永哲郎、守田匡伸、井田智章、Jung Minkyung、緒方星陵、吉沢道人、本橋ほづみ、赤池孝章
    • Organizer
      第76回日本酸化ストレス学会学術集会
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  • [Presentation] 細菌から動物まで種横断的に保存された超硫黄分子合成経路の発見と反応機構の解明2023

    • Author(s)
      井田智章、Jung Minkyung、松永哲郎、守田匡伸、緒方星陵、海野雄加、本橋ほづみ、赤池孝章
    • Organizer
      第76回日本酸化ストレス学会学術集会
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  • [Presentation] 脂肪細胞が担う超硫黄分子貯蔵庫としての役割2023

    • Author(s)
      海野雄加、松永哲郎、井田智章、Jung Minkyung、高田剛、守田匡伸、緒方星陵、本橋ほづみ、赤池孝章
    • Organizer
      第76回日本酸化ストレス学会学術集会
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  • [Presentation] 新型コロナウイルス感染に関わる呼気・空間オミックス解析2023

    • Author(s)
      朝光世志、緒方星陵、井田智章、松永哲郎、Jung Minkyung、高田剛、守田匡伸、本橋ほづみ、赤池孝章
    • Organizer
      第76回日本酸化ストレス学会学術集会
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  • [Presentation] 超硫黄触媒酵素としてのアルコールデヒドロゲナーゼ5(ADH5)のNOシグナル制御メカニズム2023

    • Author(s)
      守田匡伸、松永哲郎、笠松真吾、西村明、Alam MM、下田翔、井田智章、西田基宏、本橋ほづみ、赤池孝章
    • Organizer
      第76回日本酸化ストレス学会学術集会
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  • [Presentation] 新型コロナウイルス感染ハムスターモデルにおける呼気オミックス解析2023

    • Author(s)
      緒方星陵、守田匡伸、松永哲郎、井田智章、村上昌平、魏范研、本橋ほづみ、赤池孝章
    • Organizer
      第76回日本酸化ストレス学会学術集会
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  • [Presentation] 骨格筋におけるシステイニルtRNA合成酵素1(CARS1)によるポリスルフィド産生の生理学的機能2023

    • Author(s)
      草野佑典、村上昌平、守田匡伸、井田智章、香取幸夫、赤池孝章、本橋ほづみ
    • Organizer
      日本生化学会東北支部例会 第89回例会・シンポジウム
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  • [Presentation] 骨格筋におけるシステイニルtRNA合成酵素1 (CARS1)によるポリスフリド産生の生理的機能2023

    • Author(s)
      草野佑典、村上昌平、守田匡伸、井田智章、香取幸夫、赤池孝章、本橋ほづみ
    • Organizer
      第96回日本生化学会大会
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  • [Presentation] 呼気オミックスによる超硫黄代謝解析2023

    • Author(s)
      緒方星陵、松永哲郎、守田匡伸、魏范研、本橋ほづみ、赤池孝章
    • Organizer
      第96回日本生化学会大会
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  • [Presentation] 超硫黄触媒によるホルムアルデヒド代謝とNOシグナル制御2023

    • Author(s)
      守田匡伸、松永哲郎、笠松真吾、Md. Morshedul Alam、Minkyung Jung、緒方星陵、Uladzimir Barayeu、井田智章、西田基宏、本橋ほづみ、赤池孝章
    • Organizer
      第96回日本生化学会大会
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  • [Presentation] Cytoprotective and anti-aging function of NRF2 and its role in sulfur metabolism2023

    • Author(s)
      Hozumi Motohashi
    • Organizer
      3rd STINT-JSPS Joint Symposium
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  • [Presentation] NRF2 as a regulator of mitochondrial activity2023

    • Author(s)
      Hozumi Motohashi
    • Organizer
      NO signaling and sulfur metabolism. Gordon Research Conference “Nitric Oxide”
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    • Int'l Joint Research / Invited
  • [Presentation] 転写因子NRF2による硫黄代謝制御と生体防御2023

    • Author(s)
      本橋ほづみ
    • Organizer
      日本薬学会 第143年会 シンポジウムS09「超硫黄分子を軸にした生命原理変革と創薬・医療への応用」
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    • Invited
  • [Presentation] NRF2 promotes mitochondrial energy metabolism via persulfide regulation2022

    • Author(s)
      Motohashi H, Morita M, Kishino A, Murakami S, Matsunaga T, Ida T, Nishimura A, Akaike T
    • Organizer
      6th World Congress on Hydrogen Sulfide in Biology & Medicine
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    • Int'l Joint Research / Invited
  • [Presentation] NRF2 addiction of cancer cells2022

    • Author(s)
      Hozumi Motohashi
    • Organizer
      IUBMB-FEBS-PABMB The Biochemistry Global Summit 2022
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    • Int'l Joint Research / Invited
  • [Presentation] 硫黄を利用した生体防御とエネルギー代謝2022

    • Author(s)
      本橋ほづみ
    • Organizer
      第8回がんと代謝研究会 セッション1「代謝調節機構」
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    • Invited
  • [Presentation] 超硫黄を利用したエネルギー代謝と抗酸化機能2022

    • Author(s)
      本橋ほづみ
    • Organizer
      第52回レンサ球菌研究会 シンポジウム「細菌から始まる種横断的な硫黄エネルギー代謝」
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    • Invited
  • [Presentation] NRF2 enhances mitochondrial activity by regulating sulfur metabolism2022

    • Author(s)
      Hozumi Motohashi
    • Organizer
      Cold Spring Harbor Asia “Iron, Reactive Oxygen Species & Ferroptosis in Life, Death and Disease”
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    • Int'l Joint Research / Invited
  • [Presentation] NRF2 addiction and sulfur metabolism in cancer cells2022

    • Author(s)
      Hozumi Motohashi
    • Organizer
      Redox Week in Sendai 2022, Session N7 “NO and sulfur metabolism in cancer”
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    • Int'l Joint Research / Invited
  • [Presentation] 転写因子NRF2による硫黄代謝制御と生体防御2022

    • Author(s)
      本橋ほづみ
    • Organizer
      第16回日本臨床ストレス応答学会大会 シンポジウム1「細胞恒常性を担うシグナルと遺伝子発現の制御」
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    • Invited
  • [Presentation] Deficiency of cystine transporter xCT limits expression of NRF2 target genes in peritoneal mecrophages during inflammatory response2022

    • Author(s)
      Haruna Takeda, Hiroki Sekine, Hozumi Motohashi
    • Organizer
      第157回東北大学加齢医学研究所 集談会
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  • [Presentation] 造血細胞分化・維持制御における超硫黄分子の役割2022

    • Author(s)
      村上昌平、Mingyue Zhao、守田匡伸、井田智章、松永哲郎、赤池孝章、本橋ほづみ
    • Organizer
      第21回分子予防環境医学研究会大会
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  • [Presentation] NRF2による超硫黄代謝と抗炎症作用2022

    • Author(s)
      本橋ほづみ
    • Organizer
      第3回抗酸化・機能研究会「腸内環境と食-抗炎症・免疫調節・抗酸化を中心に」
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    • Invited
  • [Presentation] NRF2 addiction and transcriptional regulation in cancer2022

    • Author(s)
      Hozumi Motohashi
    • Organizer
      Redox2022 the Webinar “NRF2 and Cancer”
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  • [Presentation] 転写因子NRF2によるエネルギー代謝とストレス応答2022

    • Author(s)
      本橋ほづみ
    • Organizer
      レドックスR&D戦略委員会 春のシンポジウム「最先端技術が切り拓くレドックスバイオロジー」
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  • [Presentation] 転写因子NRF2による超硫黄を利用したエネルギー代謝とストレス応答2022

    • Author(s)
      本橋ほづみ
    • Organizer
      第95回日本細菌学会総会 シンポジウム「超硫黄科学が切り拓くエネルギー代謝とストレス応答の新展開」
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  • [Presentation] Vitamin B6 is an oxygen-sensitive nutrient shaping macrophage inflammatory phenotype under chronic hypoxia by suppressing lysosomal activity.2021

    • Author(s)
      Hiroki Sekine, Akihiro Kishino, Hayato Anzawa, Yoshihiro Izumi, Masatomo Takahashi, Takeshi Bamba, Kengo Kinosita, Hozumi Motgohash
    • Organizer
      Cold Spring Harbor Meeting “Mechanisms of Metabolic Signaling”
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    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] 転写因子NRF2による硫黄を利用した生体防御とエネルギー代謝2021

    • Author(s)
      本橋ほづみ
    • Organizer
      第94回日本生化学会大会 シンポジウム「超硫黄が切り拓く革新的オミックス研究とレドックスバイオロジー」
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  • [Presentation] 転写因子NRF2の持続的活性化によるエンハンサーリモデリングと腫瘍幹細胞性の増強2021

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      岡崎慶斗、安澤隼人、岡田克典、鈴木貴、木下賢吾、関根弘樹、本橋ほづみ
    • Organizer
      第94回日本生化学会大会 シンポジウム「ストレス応答経路による細胞機能制御の新機軸」
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      武田遥奈、関根弘樹、本橋ほづみ
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      第94回日本生化学会大会
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      Mingyue Zhao、村上昌平、松丸大輔、本橋ほづみ
    • Organizer
      第94回日本生化学会大会
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  • [Presentation] 親電子性ストレス曝露履歴モニタリングマウスの樹立2021

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      北村大志、大石哲也、村上昌平、香取幸夫、本橋ほづみ
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      第94回日本生化学会大会
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      松永哲郎、守田匡伸、井田知章、高田剛、本橋ほづみ、赤池孝章
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      第94回日本生化学会大会
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  • [Presentation] 造血幹細胞における超硫黄分子の役割2021

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      村上昌平、Mingyue Zhao、守田匡伸、松永哲郎、井田知章、赤池孝章、本橋ほづみ
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      第94回日本生化学会大会
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  • [Presentation] 炎症性腸疾患におけるシスチントランスポーターxCTの機能解析2021

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      加藤伸史、北村大志、村上昌平、河部剛史、石井直人、亀井尚、本橋ほづみ
    • Organizer
      第94回日本生化学会大会
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      井田知章、松永哲郎、高田剛、守田匡伸、Jung Minkyung、澤智裕、本橋ほづみ、赤池孝章
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      笠松真吾、井田知章、古賀大聖、浅田康勝、本橋ほづみ、赤池孝章、居原秀
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      Jung Minkyung、笠松真吾、井田知章、松永哲郎、守田匡伸、本橋ほづみ、赤池孝章
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      第94回日本生化学会大会
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      高田剛、井田知章、松永哲郎、守田匡伸、Jung Minkyung、土屋幸弘、渡邊泰男、本橋ほづみ、住本英樹、赤池孝章
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      第94回日本生化学会大会
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      守田匡伸、山田充啓、佐々木優作、井田知章、松永哲郎、高田剛、渡部聡、稲葉謙次、石井直人、杉浦久敏、本橋ほづみ、赤池孝章
    • Organizer
      第94回日本生化学会大会
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  • [Presentation] Cytoprotective and anti-aging function of NRF2 and its role in sulfur metabolism2021

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      Hozumi Motohashi
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      Hozumi Motohashi
    • Organizer
      The 2nd International Virtual Forum on Modern Toxicology. “Intergrative Approach in Pharmacology and Toxicology”
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    • Int'l Joint Research / Invited
  • [Book] がんゲノムぺディア2023

    • Author(s)
      柴田龍弘編(本橋ほづみ「抗酸化経路」)
    • Total Pages
      256
    • Publisher
      羊土社
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  • [Book] Modulation of Oxidative Stress "Chapter 12: Intestinal redox regulation and inflammatory bowel disease"2023

    • Author(s)
      Iwaki H, Motohashi H
    • Total Pages
      390
    • Publisher
      Elsevier
    • ISBN
      9780443192470
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  • [Book] 新臨床腫瘍学(改訂第6版)「第1章1-13.がんと代謝」2022

    • Author(s)
      本橋ほづみ
    • Total Pages
      792
    • Publisher
      南江堂
    • ISBN
      9784524227396
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  • [Book] Redox Regulation of Differentiation and De-differentiation2021

    • Author(s)
      Edited by Lillig CH and Berndt C
    • Total Pages
      380
    • Publisher
      CRC Press
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  • [Book] ミトコンドリアダイナミクス2021

    • Author(s)
      石原直忠ほか82名
    • Total Pages
      458
    • Publisher
      エヌ・ティー・エス
    • ISBN
      9784860437466
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  • [Remarks] 本橋研究室ホームページ

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      https://sites.google.com/view/motohashi-lab/%E3%83%9B%E3%83%BC%E3%83%A0

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    • URL

      http://www2.idac.tohoku.ac.jp/dep/ger/

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      https://supersulfide-proj.com

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      https://www2.idac.tohoku.ac.jp/dep/ger/

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  • [Patent(Industrial Property Rights)] 慢性低酸素状態による炎症を改善する医薬組成物2022

    • Inventor(s)
      関根弘樹、本橋ほづみ
    • Industrial Property Rights Holder
      関根弘樹、本橋ほづみ
    • Industrial Property Rights Type
      特許
    • Filing Date
      2022
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Published: 2021-10-22   Modified: 2025-06-20  

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