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非ドメイン型バイオポリマーの分子動力学計算

Planned Research

Project AreaBiology of Non-domain Biopolymer
Project/Area Number 21H05282
Research Category

Grant-in-Aid for Transformative Research Areas (A)

Allocation TypeSingle-year Grants
Review Section Transformative Research Areas, Section (III)
Research InstitutionNagahama Institute of Bio-Science and Technology

Principal Investigator

依田 隆夫  長浜バイオ大学, バイオサイエンス学部, 准教授 (50367900)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 鄭 載運  国立研究開発法人理化学研究所, 開拓研究所, 専任技師 (10554701)
譚 丞  国立研究開発法人理化学研究所, 計算科学研究センター, 研究員 (20865886)
Project Period (FY) 2021-09-10 – 2026-03-31
Project Status Granted (Fiscal Year 2025)
Budget Amount *help
¥78,910,000 (Direct Cost: ¥60,700,000、Indirect Cost: ¥18,210,000)
Fiscal Year 2025: ¥15,470,000 (Direct Cost: ¥11,900,000、Indirect Cost: ¥3,570,000)
Fiscal Year 2024: ¥15,340,000 (Direct Cost: ¥11,800,000、Indirect Cost: ¥3,540,000)
Fiscal Year 2023: ¥15,340,000 (Direct Cost: ¥11,800,000、Indirect Cost: ¥3,540,000)
Fiscal Year 2022: ¥15,340,000 (Direct Cost: ¥11,800,000、Indirect Cost: ¥3,540,000)
Fiscal Year 2021: ¥17,420,000 (Direct Cost: ¥13,400,000、Indirect Cost: ¥4,020,000)
Keywords分子動力学シミュレーション / 天然変性蛋白質 / 液液相分離 / Hero蛋白質 / 長鎖ノンコーディングRNA
Outline of Research at the Start

近年注目されている天然変性タンパク質や長鎖ノンコーディングRNAなどの非ドメイン型バイオポリマーは、特異的な配列や立体構造に依存することなくその生体機能を発揮している。本研究では、先端のシミュレーション技術と高速コンピュータを活用することにより、実験研究との相乗作用を産む分子動力学シミュレーションを行い、特徴的な分子機能を有する非ドメイン型バイオポリマーの振る舞いと動作原理を明らかにする。

Outline of Annual Research Achievements

天然変性蛋白質(IDP)は非膜オルガネラの重要な構成成分であり、その異常な凝集が神経変性疾患に関わることでも知られている。IDPに含まれている天然変性領域(IDR)は、配列があまり保存されておらず、定まった天然立体構造を欠いている。IDPの機能を探る上でIDRが関与する分子間相互作用の役割を解明することは重要であり、そのための有用なツールとして分子動力学シミュレーションを活用できる。そこで我々は、細胞内の蛋白質を安定化し病的な凝集から守る機能を持つ、一連のHero蛋白質を主要なターゲットの一つと定め、全原子モデルと粗視化モデルを用いた IDP のシミュレーション研究を行なっている。
本研究では2023年度に (1) Hero蛋白質とその部分配列ペプチドの全原子MD(依田), (2) 大規模分子動力学計算のための技術開発(Jung), (3) TDP-43とHero11の凝縮相の全原子MD(Tan) を行った。
Hero蛋白質は他の蛋白質(クライアント)の病的な凝集を抑える機能を有するIDPであるが、(1)では3種類のHero蛋白質の部分配列ペプチド(4種類)のgREST MDで観察される二次構造形成の力場依存性を明らかにした。(3) では粗視化モデルに基づいて注意深く全原子モデルの初期構造を構築した。これを使って全原子MDを富岳で行ったところ、粗視化MDで得られた知見と一致する結果が得られた。(2)ではこれまでよりも大規模な粗視化MDを可能にする技術と同技術を搭載したGENESIS CGDYNの開発を行った。また、TDP-43 LCDを多数含む超大規模な系の粗視化MDにより液滴の融合を観察することに成功した。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

研究目的を達成するため、2023年度は以下の研究を行なった。
(1)Hero蛋白質とその部分配列ペプチドの全原子MD 依田は以前から注目していたHero9、Hero11に疎水的な残基の少ないHero7を加え、部分配列ペプチドのgREST MDを富岳で行った。Amber99SBws-STQ力場とCharmm 36m 力場による結果を比較したところ、いずれの力場でも実験結果に近いヘリックス含量を再現された。ただし、ヘリックスを比較的形成しやすいHero9(の部分配列ペプチド)でヘリックス含量が過小評価される傾向があるなど、実験からの乖離も見出された。
(2)大規模分子動力学計算のための技術開発 Jungは大規模な粗視化MDを高速で実行するため、動的負荷分散を伴うheterogeneous domain decomposition法を開発した。これをCGDYNに実装し、従来の手法や既存ソフトウェアとの性能比較を行ったところ、CGDYNの優位性が示された。CGDYNにより多数のIDP分子を含む系の粗視化MDを行ったところ、50個の小さい液滴が融合して直径約0.1μmの大きな液滴が形成された。その際にIDP分子の小さい液滴からの分離と大きい液滴への融合を伴うオストヴァルト成長が観察されたことが特筆される。
(3)TDP-43とHero11の凝縮相の全原子MD 以前行った粗視化MDでHero11がTDP-43の液滴の密度を低下させることが示唆されていた。そこでTanは、この粗視化モデルに基づいて全原子モデルを注意深く構築し、これを初期構造とする全原子MDを富岳で行った。Hero11を含まない系との比較によりHero11がTDP-43の凝縮相を緩めることを見出した。これは粗視化MDの結果と一致する。また、水やイオンの振る舞いについても調べた。

以上、本研究は概ね順調に進展している。

Strategy for Future Research Activity

今後も2023年度までに行ってきた研究の一部を継続しつつ、非ドメイン型バイオポリマーのシミュレーション研究を進める。2023年度に着手した2分子系の陽溶媒全原子gREST MDによる研究を、相互作用の様態に力場依存が存在する可能性を留意して進める。また、2023年度に着手した大規模な系の全原子シミュレーション研究をさらに進め、Hero11と液滴中の蛋白質、水、イオンとの相互作用とHero11の作用機構との関係を分析する。最近開発されたGENESIS CGDYNを活用して、大規模な液滴の粗視化MDも引き続き実施する。また、残基レベルよりも細かい解像度をもつ粗視化モデルのための開発に着手する。

Report

(3 results)
  • 2023 Annual Research Report
  • 2022 Annual Research Report
  • 2021 Annual Research Report
  • Research Products

    (19 results)

All 2024 2023 2022

All Journal Article (7 results) (of which Peer Reviewed: 7 results,  Open Access: 6 results) Presentation (11 results) (of which Int'l Joint Research: 4 results,  Invited: 6 results) Book (1 results)

  • [Journal Article] GENESIS CGDYN: large-scale coarse-grained MD simulation with dynamic load balancing for heterogeneous biomolecular systems2024

    • Author(s)
      Jung Jaewoon、Tan Cheng、Sugita Yuji
    • Journal Title

      Nature Communications

      Volume: 15 Issue: 1 Pages: 3370-3370

    • DOI

      10.1038/s41467-024-47654-1

    • Related Report
      2023 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Micelle-like clusters in phase-separated Nanog condensates: A molecular simulation study2023

    • Author(s)
      Mizutani Azuki、Tan Cheng、Sugita Yuji、Takada Shoji
    • Journal Title

      PLOS Computational Biology

      Volume: 19 Issue: 7 Pages: e1011321-e1011321

    • DOI

      10.1371/journal.pcbi.1011321

    • Related Report
      2023 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Nondomain biopolymers: Flexible molecular strategies to acquire biological functions2023

    • Author(s)
      Arakawa K, Hirose T, Inada T, Ito T, Kai T, Oyama M, Tomari Y, Yoda T, Nakagawa S.
    • Journal Title

      Genes to Cells

      Volume: 28 Issue: 8 Pages: 539-552

    • DOI

      10.1111/gtc.13050

    • Related Report
      2023 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Highly charged proteins and their repulsive interactions antagonize biomolecular condensation2023

    • Author(s)
      Cheng Tan, Ai Niitsu, Yuji Sugita
    • Journal Title

      JACS Au

      Volume: 3 Issue: 3 Pages: 834-848

    • DOI

      10.1021/jacsau.2c00646

    • Related Report
      2022 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Acceleration of generalized replica exchange with solute tempering simulations of large biological systems on massively parallel supercomputer2023

    • Author(s)
      Jung Jaewoon、Kobayashi Chigusa、Sugita Yuji
    • Journal Title

      Journal of Computational Chemistry

      Volume: - Issue: 20 Pages: 1740-1749

    • DOI

      10.1002/jcc.27124

    • Related Report
      2022 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Use of multistate Bennett acceptance ratio method for free-energy calculations from enhanced sampling and free-energy perturbation2022

    • Author(s)
      Matsunaga Yasuhiro、Kamiya Motoshi、Oshima Hiraku、Jung Jaewoon、Ito Shingo、Sugita Yuji
    • Journal Title

      Biophysical Reviews

      Volume: 14 Issue: 6 Pages: 1503-1512

    • DOI

      10.1007/s12551-022-01030-9

    • Related Report
      2022 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Implementation of residue-level coarse-grained models I GENESIS for large-scale molecular dynamics simulations2022

    • Author(s)
      Cheng Tan, Jaewoon Jung, Chigusa Kobayashi, Diego Ugarte, Shoji Takada, Yuji Sugita
    • Journal Title

      PLoS Comp. Biol.

      Volume: 18 Issue: 4 Pages: e1009578-e1009578

    • DOI

      10.1371/journal.pcbi.1009578

    • Related Report
      2021 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Presentation] Developments and Applications in Multiscale Molecular Dynamics Simulations for Biomolecular Condensation Using GENESIS2023

    • Author(s)
      Cheng Tan
    • Organizer
      2023年度第2回計算科学フォーラム
    • Related Report
      2023 Annual Research Report
    • Invited
  • [Presentation] Regulation of Biomolecular Condensation Studied with Large-Scale Coarse-Grained Molecular Dynamics Simulations in GENESIS2023

    • Author(s)
      Cheng Tan
    • Organizer
      第61回日本生物物理学会年会
    • Related Report
      2023 Annual Research Report
    • Invited
  • [Presentation] Development of GENESIS for large-scale molecular dynamics2023

    • Author(s)
      Jaewoon Jung, Yuji Sugita
    • Organizer
      CJK-WTCC VI
    • Related Report
      2023 Annual Research Report
    • Int'l Joint Research / Invited
  • [Presentation] 人工設計ペプチドイオンチャネルの構造ダイナミクス2023

    • Author(s)
      新津藍, Jaewoon Jung, 杉田有治
    • Organizer
      第23回日本蛋白質科学会年会
    • Related Report
      2023 Annual Research Report
    • Invited
  • [Presentation] Development of GENESIS on Fugaku for Large-Scale MD Simulations2023

    • Author(s)
      Jaewoon Jung, Yuji Sugita
    • Organizer
      Workshop of Multi-scale Molecular Dynamics Simulation and Machine Learning of Biomolecular Systems
    • Related Report
      2023 Annual Research Report
    • Int'l Joint Research / Invited
  • [Presentation] Repulsive interaction and secondary structure of highly charged proteins in regulating biomolecular condensation2023

    • Author(s)
      Cheng Tan, Ai Niitsu, Yuji Sugita
    • Organizer
      The 67th Biophysical Society Annual Meeting
    • Related Report
      2022 Annual Research Report
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Acceleration of residue-level coarse-grained molecular dynamics by efficient parallelization2023

    • Author(s)
      J. Jung, C. Tan, C. Kobayashi, D. Ugarte, Y. Sugita
    • Organizer
      The 67th Biophysical Society Annual Meeting
    • Related Report
      2022 Annual Research Report
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Multi-scale molecular dynamics study of repulsive interactions in regulating biomolecular condensation.2022

    • Author(s)
      Cheng Tan, Ai Niitsu, Yuji Sugita
    • Organizer
      The 32nd Tokyo RNA Club, RIKEN Symposium
    • Related Report
      2022 Annual Research Report
    • Invited
  • [Presentation] Molecular dynamics study of phase behaviors of heat-resistant obscure proteins and their anti-aggregation functions.2022

    • Author(s)
      Cheng Tan, Ai Niitsu, Yuji Sugita
    • Organizer
      第60回日本生物物理学会年会
    • Related Report
      2022 Annual Research Report
  • [Presentation] Acceleration of gREST simulations of large biological systems on massively parallel computers2022

    • Author(s)
      J. Jung, C. Kobayashi, S. Sugita
    • Organizer
      第36回分子シミュレーション討論会
    • Related Report
      2022 Annual Research Report
  • [Presentation] Acceleration of residue-level coarse-grained molecular dynamics by new development of parallelization2022

    • Author(s)
      J. Jung, C. Tan, C. Kobayashi, D. Ugarte, Y. Sugita
    • Organizer
      第60回日本生物物理学会年会
    • Related Report
      2022 Annual Research Report
  • [Book] 分子シミュレーションで理解する相分離のメカニズム(「フロントランナー直伝 相分離解析プロトコール(加藤・白木・中川 編)」の p.235-2412022

    • Author(s)
      Cheng Tan,新津 藍,依田隆夫,杉田有治
    • Total Pages
      7
    • Publisher
      羊土社
    • ISBN
      9784758122597
    • Related Report
      2022 Annual Research Report

URL: 

Published: 2021-10-22   Modified: 2025-06-20  

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