性差構築におけるエピゲノムコードの解明

• Project Area: Molecular mechanisms for establishment of sex differences.
• Project/Area Number: 22132008
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Biological Sciences
• Research Institution: The University of Tokyo
• Principal Investigator: 武山 健一 東京大学, 分子細胞生物学研究所, 准教授 (30323570)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 今井 祐記 東京大学, 分子細胞生物学研究所, 特任講師 (10423873) ; 岡田 麻衣子 東京大学, 分子細胞生物学研究所, 助教 (00572330) ; 藤木 亮次 東京大学, 分子細胞生物学研究所, 助教 (40534516)
• Project Period (FY): 2012-04-01 – 2015-03-31
• Project Status: Granted (Fiscal Year 2012)
• Budget Amount: ¥64,090,000 (Direct Cost: ¥49,300,000、Indirect Cost: ¥14,790,000); Fiscal Year 2012: ¥21,320,000 (Direct Cost: ¥16,400,000、Indirect Cost: ¥4,920,000); Fiscal Year 2011: ¥23,270,000 (Direct Cost: ¥17,900,000、Indirect Cost: ¥5,370,000); Fiscal Year 2010: ¥19,500,000 (Direct Cost: ¥15,000,000、Indirect Cost: ¥4,500,000)
• Keywords: 性ホルモン / 核内受容体 / エピゲノム / クロマチン / 性差 / エピジェネティクス / Y染色体 / Zfpタンパク / クロマチン高次構造 / 性ホルモン受容体 / ヒストンアセチル化修飾 / DNAメチル化修飾

Research Abstract

「研究の目的」
本研究では、性差構築におけるエピゲノムコードの解明を研究課題として、ピストン修飾やそれに伴うクロマチン構造変化等のエピジェネティクスの性差を見いだすことである。これまで、エピジェネティクスの現象に性ホルモンや性染色体依存的性差は判然としていない。そのため、本研究アプローチでは、細胞レベルでの性ホルモンによるエピゲノム調節を解析することとした。
「研究実施計画とその成果」
性差の認められる組織や器官において、それらを構成する細胞の分化や維持について着目した。特に、間葉系幹細胞は骨芽細胞、脂肪細胞、B細胞など多様に細胞分化することが明らかであるが、これら細胞数や細胞分化には性差が認められる。本研究では、これら細胞分化に必須となるZincfingerタンパク質(Zfp)に着目し、核内におけるZfpやタンパク複合体精製を行った。興味深いことに既知のクロマチンリモデリング因子複合体構成因子に加え、これまで染色体上では着目されていない酵素を見いだした。この点をより詳細に検討するため、タンパク精製を繰り返し、複合体構成因子の全貌を解明することができた。更にこの酵素活性が複合体中に存在することが判明した。また、この酵素遺伝子を不活性化させると、間葉系幹細胞の分化促進や細胞系譜に異常が生じることが明らかとなった。これらのことから、細胞分化における新たな分子機構が明らかとなり、今後、細胞分化における性ホルモンやY染色体とのシグナルクロストークを解明する糸口を提案できた。
以上、細胞分化制御における新たな性差のエピジェネティクスの分子機構解明の一端を見いだすことに成功した。

Research Products

• [Journal Article] Ecdysone receptor (EcR) suppresses lipid accumulation in the Drosophila fat body via transcription control. (2012)
  • Author(s): Kamoshida Y, Fujiyama-Nakamu ra S, Kimura S, Suzuki E, Lim J, Shiozaki-Sato Y Kato S, Takevama KI,
  • Journal Title: Biochem. Biophys. Res. Commun. Volume: 421 Issue: 2 Pages: 203-7
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2012.03.135
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Epigenetic silencing of core histone genes by HERS in Drosophila. (2012)
  • Author(s): Ito S., et al.,
  • Journal Title: Molecular Cell Volume: 45 Issue: 4 Pages: 495-504
  • DOI: 10.1016/j.molcel.2011.12.029
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] The vitamin D3 lalpha-hydroxylase gene and its regulation by active vitamin D3 (2011)
  • Author(s): Takeyama K, Kato S
  • Journal Title: Biosci Biotechnol Biochem. Volume: 75
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] The vitamin D3 1alpha-hydroxylase gene and its regulation by active vitamin D3 (2011)
  • Author(s): Takeyama K, Kato S
  • Journal Title: Biosci Biotechnol Biochem. Volume: 75 Pages: 208-213
  • NAID: 10027897347
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] A histone chaperone, DEK, transcriptionally coactivates a nuclear receptor (2010)
  • Author(s): Sawatsubashi, S., et al.
  • Journal Title: Genes Dev. Volume: 24 Pages: 159-170
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] CDP/Cut is an Osteoblastic Co-Activator of the Vitamin D Receptor (VDR) (2010)
  • Author(s): Ochiai, E, et al.
  • Journal Title: J Bone Miner Res. Volume: 25 Pages: 1157-1166
  • Peer Reviewed
• [Presentation] A vitamin D analog, ED-71 facilitates vitamin D receptor degradation (2011)
  • Author(s): Ken-ichi Takeyama
  • Organizer: 米国骨代謝学会
  • Place of Presentation: サンディエゴ USA
  • Year and Date: 2011-09-17
• [Presentation] ビタミンDアナログ(エルデカルシトール: ED-71)はビタミンDレセプターのタンパク分解を促進する。 (2011)
  • Author(s): 武山健一
  • Organizer: 日本内分泌学会
  • Place of Presentation: 神戸国際会議場
  • Year and Date: 2011-04-21
• [Presentation] クロマチン構造調節を介した核内受容体による転写制御機構の解析 (2010)
  • Author(s): 武山健一, 他
  • Organizer: 日本分子生物学会2010
  • Place of Presentation: 兵庫県・神戸市
  • Year and Date: 2010-12-09
• [Book] ビタミン総合事典 (2010)
  • Author(s): 武山健一、加藤茂明
  • Total Pages: 6
  • Publisher: 朝倉書店
• [Patent(Industrial Property Rights)] 骨量増加剤のスクリーニング方法 (2011)
  • Inventor(s): 武山健一, 他
  • Industrial Property Rights Holder: 東京大学, 他
  • Industrial Property Number: 2011-042286
  • Filing Date: 2011-02-28