小分子-生体システム相互作用の分子階層における統合的解析

• Project Area: Establishment of Integrative Multi-level Systems Biology and its Applications
• Project/Area Number: 22136012
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Complex systems
• Research Institution: Kyoto University
• Principal Investigator: 奥野 恭史 京都大学, 薬学研究科(研究院), 教授 (20283666)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 新島 聡 京都大学, 薬学研究科, 助教 (30456834)
• Project Period (FY): 2010 – 2014
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2011)
• Budget Amount: ¥32,240,000 (Direct Cost: ¥24,800,000、Indirect Cost: ¥7,440,000); Fiscal Year 2011: ¥10,530,000 (Direct Cost: ¥8,100,000、Indirect Cost: ¥2,430,000); Fiscal Year 2010: ¥21,710,000 (Direct Cost: ¥16,700,000、Indirect Cost: ¥5,010,000)
• Keywords: システムズバイオロジー / GPCR / キナーゼ / 分子間相互作用 / ケミカルゲノミクス

Research Abstract

本研究では、小分子(イオン、糖や脂質、ホルモンなど)の血中濃度の恒常性維持に着目し、小分子の血中濃度制御機構の解明と、その挙動を予測できる多階層生体モデルの構築を目的としたA03研究グループの中の計画研究A03-1として、主として小分子の分子階層における挙動(相互作用)に焦点を当てた研究を行うことを目的としている。具体的には、小分子の血中濃度制御に関与する代謝酵素・輸送タンパク質などの各種結合タンパク質やこれらの発現調節に関与する受容体・シグナル関連タンパク質などのタンパク質群と薬物や内因性の脂質や胆汁酸、ホルモンなどの多種多様な小分子との相互作用を網羅的に計測することにより、小分子-タンパク質間相互作用の統合的な解析と予測のための数理的枠組みの構築「分子階層の数理モデル化」を目指すものである。当該年度では、分子階層の数理モデル構築に先だった既知情報の収集として、生体系と小分子化合物との相互作用の基点として重要なタンパク質ファミリーであるGPCR、キナーゼ、イオンチャネル、核内受容体に関するタンパク質と小分子化合物との相互作用データの収集と整理を行った。相互作用を評価する実験系として、GPCRとキナーゼに関するリガンド活性の評価系を構築した。GPCRを標的とする化合物については、各受容体の発現細胞株を用いた機能的セルアッセイ系(カルシウムアッセイおよびcAMPアッセイによる)を構築した。一方タンパク質キナーゼを標的とする化合物については、精製キナーゼと合成ペプチド基質の反応系を用いてその阻害活性を評価するアッセイ系を構築した。またハイスループット性を上げるために、自動分注機を用いた多数の化合物溶液の調製やアッセイの煩雑な作業行程をシステマチックに進める実験条件の検討を実施した。

Research Products

• [Journal Article] Analysis of multiple compound-protein interactions reveals novel bioactive molecules (2011)
  • Author(s): Yabuuchi, H., Okuno, Y, (他8名)
  • Journal Title: Molecular Systems Biology Volume: 7 Pages: 472-472
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] 医薬品による有害事象の自発報告システム (2011)
  • Author(s): 栄田敏之, 角山香織, 奥野恭史
  • Journal Title: 人工知能学会誌 Volume: 26 Pages: 126-130
• [Journal Article] Cross-target view to feature selection : identification of molecular interaction features in ligand-target space (2010)
  • Author(s): Niijima, S., Yabuuchi, H., Okuno, Y.
  • Journal Title: J.Chem.Inf.Model. Volume: 51 Pages: 15-21
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] A novel chemogenomics analysis of G protein-coupled receptors (GPCRs) and their ligands : a potential strategy for receptor de-orphanization (2010)
  • Author(s): van der Horst, E., Okuno, Y., (他7名)
  • Journal Title: BMC Bioinformatics Volume: 11 Pages: 316-316
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Abnormal Epithelial Cell Polarity and Ectopic Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR) Expression Induced in Emx2 KO Embryonic Gonads (2010)
  • Author(s): Kusaka, M., Okuno, Y., (他14名)
  • Journal Title: Endocrinology Volume: 151 Pages: 5893-5904
  • NAID: 120005227384
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] A reverse transcriptase stop assay revealed diverse quadruplex formations in UTRs in mRNA (2010)
  • Author(s): Hagihara, M., Okuno, Y., (他3名)
  • Journal Title: Bioorg.Med.Chem.Lett. Volume: 20 Pages: 2350-2353
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Expression profiling of cumulus cells reveals functional changes during ovulation and central roles of prostaglandin EP2 receptor in cAMP signaling (2010)
  • Author(s): Tamba, S., Okuno, Y., (他8名)
  • Journal Title: Biochimie Volume: 92 Pages: 665-675
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Identification of EP4 as a potential target for the treatment of castration-resistant prostate cancer using a novel xenograft model (2010)
  • Author(s): Terada, N., Okuno, Y., (他15名)
  • Journal Title: Cancer Res. Volume: 70 Pages: 1606-1615
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Design, synthesis, evaluation and QSAR analysis of N(1)-substituted norcymserine derivatives as selective butyrylcholinesterase inhibitors (2010)
  • Author(s): Takahashi, J., Okuno, Y., (他10名)
  • Journal Title: Bioorg.Med.Chem.Lett. Volume: 20 Pages: 1718-1720
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Salt-sensitive hypertension in circadian clock-deficient Cry-null mice involves dysregulated adrenal Hsd3b6 (2010)
  • Author(s): Doi, M., Okuno, Y., (他13名)
  • Journal Title: Nature Medicine Volume: 16 Pages: 67-74
  • Peer Reviewed
• [Presentation] 信頼性・操作性に優れた医薬品有害事象解析システムの開発 (2011)
  • Author(s): 藪内弘昭, 奥野恭史, (他7名)
  • Organizer: 日本薬学会第131年会
  • Place of Presentation: 静岡県立大学 他(静岡県)
• [Presentation] 有害事象自発報告データベースを用いた白金系抗がん剤の過敏症反応の解析 (2011)
  • Author(s): 角山香織, 新島聡, 藪内弘昭, 奥野恭史, 栄田敏之
  • Organizer: 日本薬学会第131年会
  • Place of Presentation: 静岡県立大学 他(静岡県)
• [Presentation] Reverse Polypharmacology to explore novel bioactive molecules (2010)
  • Author(s): J.B.Brown, Yasushi Okuno
  • Organizer: The International Chemical Congress of Pacific Basin Societies (PacifiChem 2010)
  • Place of Presentation: Honolulu (Hawaii)(招待講演)
  • Year and Date: 2010-12-18
• [Presentation] Chemical genomics based approach for prediction of GPCR agonists/antagonists (2010)
  • Author(s): 白石慧, 新島聡, 奥野恭史
  • Organizer: 2010年日本バイオインフォマティクス学会年会
  • Place of Presentation: 九州大学医学部百年講堂(福岡県)
  • Year and Date: 2010-12-13
• [Presentation] Data mining of multiple compound-protein interactions for drug discovery (2010)
  • Author(s): 奥野恭史
  • Organizer: 第33回情報化学討論会
  • Place of Presentation: 徳島大学(徳島県)(招待講演)
  • Year and Date: 2010-10-31
• [Presentation] Chemical Space Travel:インフォマティクスによる包括的な活性化合物探索 (2010)
  • Author(s): 奥野恭史
  • Organizer: 株式会社ペプチド研究所
  • Place of Presentation: ペプチド研究所 彩都研究所(大阪府)(特別講演(招待講演))
  • Year and Date: 2010-10-15
• [Presentation] 分子標的創薬からシステム創薬へ (2010)
  • Author(s): 奥野恭史
  • Organizer: CBI学会2010年大会
  • Place of Presentation: 学術総合センター一橋記念講堂(東京都)(招待講演)
  • Year and Date: 2010-09-16
• [Presentation] Fragment-based de novo design of bioactive compounds by particle swarm optimization (2010)
  • Author(s): 諧肇, 金井千里, 奥野恭史
  • Organizer: 情報計算化学生物学会(CBI学会)2010年大会
  • Place of Presentation: 学術総合センター一橋記念講堂(東京都)
  • Year and Date: 2010-09-16
• [Presentation] Gene profile of electroconvulsive seizures of the paraventricular nucleus of hypothalamus (2010)
  • Author(s): 瀬木(西田)恵里, 坂井田真理, 土屋創建, 杉本幸彦, 奥野恭史
  • Organizer: 第33回日本神経科学大会
  • Place of Presentation: 神戸コンベンションセンター(兵庫県)
  • Year and Date: 2010-09-02
• [Presentation] ケミカルゲノミクスがもたらす多分子対多分子の多重相互作用とその創薬への可能性 (2010)
  • Author(s): 奥野恭史
  • Organizer: サントリー生物有機科学研究所セミナー・コロキウム
  • Place of Presentation: サントリー生物有機科学研究所(大阪府)(招待講演)
  • Year and Date: 2010-05-25
• [Book] Handbook of Systems Toxicology "In Silico Toxicology Prediction Using Toxicogenomics Data" (2011)
  • Author(s): Yasushi Okuno
  • Total Pages: 8
  • Publisher: Wiley-Blackwell
• [Book] 薬学の展望とロードマップ"創薬を成功に導く情報戦略" (2010)
  • Author(s): 奥野恭史
  • Total Pages: 2
  • Publisher: 日本薬学会
• [Book] 医薬ジャーナル 増刊号 新薬展望2010"創薬インフォティクス" (2010)
  • Author(s): 奥野恭史
  • Total Pages: 6
  • Publisher: (株)医薬ジャーナル社
• [Remarks]
  • URL: http://pharminfo.pharm.kyoto-u.ac.jp/