アプタマー生物学による脳内Aβホメオスタシス機構の意義の解明
Project Area | Creation of aptameric biology |
Project/Area Number |
22H05036
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Research Category |
Grant-in-Aid for Transformative Research Areas (B)
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Allocation Type | Single-year Grants |
Review Section |
Transformative Research Areas, Section (II)
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Research Institution | The University of Tokyo |
Principal Investigator |
堀 由起子 東京大学, 大学院薬学系研究科(薬学部), 准教授 (80610683)
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Project Period (FY) |
2022-05-20 – 2025-03-31
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Project Status |
Granted (Fiscal Year 2023)
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Budget Amount *help |
¥35,620,000 (Direct Cost: ¥27,400,000、Indirect Cost: ¥8,220,000)
Fiscal Year 2024: ¥12,480,000 (Direct Cost: ¥9,600,000、Indirect Cost: ¥2,880,000)
Fiscal Year 2023: ¥10,660,000 (Direct Cost: ¥8,200,000、Indirect Cost: ¥2,460,000)
Fiscal Year 2022: ¥12,480,000 (Direct Cost: ¥9,600,000、Indirect Cost: ¥2,880,000)
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Keywords | 脳神経疾患 / 神経科学 |
Outline of Research at the Start |
アルツハイマー病(AD)において脳内Aβ量の増加は発症リスクである。そのためAβホメオスタシス機構の解明は、脳の恒常性維持のための生理学的知見としても、AD発症機構理解の上でも重要である。我々はAβ分解酵素としてKallikrein-related peptidase 7(KLK7)を新規に同定し、アストロサイトがガーディアン分子KLK7の発現を制御するAβホメオスタシス機構を備えていることを見出してきた。本研究ではこの分子機構の全容を同定すると共に、DNAアプタマーを用いて脳特異的かつ分子機能特異的制御を実現し、KLK7を介したAβホメオスタシス機構の意義と創薬応用の可能性を明らかにする。
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Outline of Annual Research Achievements |
脳内における異常タンパク質の増加は、脳機能の恒常性維持に破綻をきたし疾患発症に繋がることから、脳には異常タンパク質に応答するホメオスタシス機構が存在する。その一つとして本研究では、脳内の異常タンパク質でありアルツハイマー病(AD)発症原因分子であるAβ量を制御するガーディアン分子Kallikrein-related peptidase 7(KLK7)に着目する。これまで、アストロサイトが細胞特異的にKLK7制御機構を有する可能性を見出しているが、その詳細な分子機構は明らかではない。そこで本研究では、KLK7を介したアストロサイト特異的脳内Aβホメオスタシス機構の解明と、DNAアプタマーによる脳特異的KLK7制御を研究目的とし、脳内Aβホメオスタシス機構の意義を解明する。 NMDA受容体アンタゴニストであるメマンチンがKLK7 mRNAを上昇させることを見出していたことから、その詳細な制御機構について検討した。まずルシフェラーゼアッセイを用いて、メマンチンに応答するKLK7上流のプロモーター領域を探索したところ、NF-κB結合領域を介したKLK7転写制御機構があることが示唆された。そこでプライマリーアストロサイトにNF-κB経路阻害剤であるIKK-16およびJSH-23を投与したところ、KLK7 mRNA量が上昇し、またAβ分解活性も上昇することを確認した。このことから、アストロサイトにおいてNF-κB経路を介したKLK7転写抑制機構が存在し、脳内Aβ量の制御に寄与していることが明らかになった。 またAβの短期刺激によってもKLK7発現が上昇することがわかっている。そこで、同様の手法でAβに応答するKLK7上流のプロモーター領域を探索し、SOX9結合領域が関与していることを見出した。今後、その詳細な機構を明らかにしたい。
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Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
アストロサイトにおいてKLK7発現制御に関わる転写因子を具体的に同定することができ、今後の制御メカニズム解析の基盤となるデータを取得できたと考えている。
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Strategy for Future Research Activity |
NF-κBやSOX9を介したKLK7発現制御機構の詳細、およびKLK7を介したAβホメオスタシスへの影響を検討する。またAβ刺激においては、急性刺激に比べ、AD患者脳内を模倣しうると考えられる慢性Aβ刺激下でのKLK7発現制御機構にも着目し、検討を行いたい。
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Report
(1 results)
Research Products
(8 results)
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[Presentation] APP依存的な新規タウ分泌減少の発見2022
Author(s)
Haruaki Sato, Kensaku Kasuga, Noriko Isoo, Toshihiro Hayashi, Yukiko Hori Takeshi Ikeuchi, Taisuke Tomita
Organizer
第95回日本生化学会大会
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