Elucidation of mechanisms for macrophage manipulation by Leishmania
| Project Area | Parasitomimetics: Identification and application of highly functional factors of parasites |
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| Project/Area Number |
22H05057
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Transformative Research Areas (B)
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| Allocation Type | Single-year Grants |
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| Review Section |
Transformative Research Areas, Section (III)
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
後藤 康之 東京大学, 大学院農学生命科学研究科(農学部), 教授 (50553434)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
小南 友里 東京大学, 大学院農学生命科学研究科(農学部), 助教 (30803572)
藤井 渉 東京大学, 大学院農学生命科学研究科(農学部), 助教 (40708161)
中尾 洋一 早稲田大学, 理工学術院, 教授 (60282696)
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| Project Period (FY) |
2022-05-20 – 2025-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2024)
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| Budget Amount *help |
¥40,170,000 (Direct Cost: ¥30,900,000、Indirect Cost: ¥9,270,000)
Fiscal Year 2024: ¥13,390,000 (Direct Cost: ¥10,300,000、Indirect Cost: ¥3,090,000)
Fiscal Year 2023: ¥13,390,000 (Direct Cost: ¥10,300,000、Indirect Cost: ¥3,090,000)
Fiscal Year 2022: ¥13,390,000 (Direct Cost: ¥10,300,000、Indirect Cost: ¥3,090,000)
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| Keywords | 寄生虫 / リーシュマニア / マクロファージ / 免疫制御 / ATP6V0D2 / SIRPA / プロテアーゼ / BAFF / FURIN |
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| Outline of Research at the Start |
慢性的な感染を特徴とする寄生虫は、宿主適応を生存の必須条件とする。その寄生虫がもつ免疫制御分子を明らかにすれば、がんやアレルギーなどの免疫関連疾患を制御する薬剤に応用可能である。本研究では、炎症性反応と獲得免疫誘導に重要な役割を果たすマクロファージ（Mφ）を宿主細胞とするリーシュマニア原虫がもつMφ制御因子の同定をめざす。
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究では、リーシュマニア原虫が宿主マクロファージの性質を改変する能力に焦点を当て、その分子機構を明らかにすることを目的としている。2023年度は、引き続きマクロファージの性質変化に関して、とくに感染誘導性の赤血球貪食亢進に焦点を当てた。昨年度までに、赤血球貪食が亢進した感染マクロファージの多核化にATP6V0D2が関与することを明らかにした。このATP6V0D2依存的な血球貪食は、マクロファージ内の鉄量の増加につながるだけでなく、取り込んだ鉄の細胞内代謝にも関与することが明らかになった。血球貪食の亢進にはSIRPAの発現制御も関与していることが推察され、現在リーシュマニアがもつSIRPA切断因子の同定ならびに切断部位の同定を進めている。2023年度中には、SIRPAの切断が原虫の粗抽出物でも起こることや切断部位は細胞内外の両方に存在すること、また特定のプロテアーゼ阻害剤で切断を抑制できることが明らかとなった。現在、候補分子の絞り込みを行いながら、その因子の欠損が原虫感染に与える評価を解析するべく、遺伝子欠損原虫の作出に取り組んでいる。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
上述のように、原虫感染によるATP6V0D2が血球貪食に与える影響を解明したことに加え、赤血球貪食の結果として上昇する細胞内鉄の代謝にも関与することを明らかにした意義は大きい。また、SIRPAの切断においても、宿主因子ではなく原虫因子が直接的に関与できることを明らかにできた意義は大きく、分子同定を大きく進める契機となるのは明らかである。そのため、2023年度は研究が順調に進展したと言える。
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| Strategy for Future Research Activity |
2024年度は最終年度となるため、同定した原虫因子を他疾患モデルで評価を行うべく研究を進める。上述のようにSIRPAの切断因子については候補分子に目途が立ちつつあり、現在は組換え体の作製ならびにその評価を進めている。ATP6V0D2発現上昇やBAFF分泌促進に関わる因子についても、レポーターアッセイを用いた同定を進めており、同じく組換え体を用いた評価を進めていく。
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Report
(2 results)
Research Products
(22 results)
