| Project Area | Interstitial literacy: Integrated understanding of disease pathogenesis based on interstitial cell diversity. |
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| Project/Area Number |
22H05061
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Transformative Research Areas (B)
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| Allocation Type | Single-year Grants |
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| Review Section |
Transformative Research Areas, Section (III)
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| Research Institution | Tokyo Medical and Dental University |
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Principal Investigator |
佐藤 荘 東京医科歯科大学, 大学院医歯学総合研究科, 教授 (60619716)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
伊藤 美菜子 九州大学, 生体防御医学研究所, 准教授 (70793115)
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| Project Period (FY) |
2022-05-20 – 2025-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2024)
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| Budget Amount *help |
¥31,980,000 (Direct Cost: ¥24,600,000、Indirect Cost: ¥7,380,000)
Fiscal Year 2024: ¥10,660,000 (Direct Cost: ¥8,200,000、Indirect Cost: ¥2,460,000)
Fiscal Year 2023: ¥10,660,000 (Direct Cost: ¥8,200,000、Indirect Cost: ¥2,460,000)
Fiscal Year 2022: ¥10,660,000 (Direct Cost: ¥8,200,000、Indirect Cost: ¥2,460,000)
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| Keywords | 間質 / 自然免疫 / 獲得免疫 / 臓器連関 / 間質性免疫細胞 / 間質と実質 / 間質リテラシー / 細胞間クロストーク / 複雑系細胞クロストーク |
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| Outline of Research at the Start |
免疫系細胞は極めて機能的多様性に富む細胞集団であり、恒常性維持や疾患の発症・増悪に深く寄与する。しかし、疾患時に様々な細胞が出現する場である間質に焦点を当てた統合的な研究は殆ど進んでいない。本研究計画では、病態の進行過程において対象臓器の間質に出現する免疫系細胞のサブタイプ（間質性免疫細胞とする）の解析を行うことにより、これまで支持組織として考えられていた間質側から新たに疾患を科学する。更に、シングルセル解析を応用し、病態に影響を与える間質性免疫細胞が選択的に相互作用する間質に存在している神経系、間葉系、血管・リンパ管や実質との複雑系細胞クロストークを解明する。
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| Outline of Annual Research Achievements |
疾患の発症や増悪に関わる間質性免疫細胞間クロストーク及び間質を主に構成する4つの因子である神経、間葉系、血管・リンパ管と間質性免疫細胞のクロストークを新たに紐解くことを目標とし、病態悪化に伴って変化する間質と各細胞間のクロストークの変化が実質に及ぼす影響の包括的理解を目指す。
昨年度はCDA-HFDを給餌した肝臓疾患モデルマウスとDSSによる大腸炎モデルマウスのRNA-seq解析とシングルセル解析を基に病態悪化に伴って割合が変化する細胞において発現が大きく変化している可能性の高い遺伝子を探索した。
今年度は上記の解析によって見つかった新規遺伝子の遺伝子欠損マウスを動物作成支援センターにて作製した。さらに新規に作成された遺伝子欠損マウスを基に疾患モデルマウスを作製し、病態進行や病巣の状態等の比較解析を行い、標的としている間質性免疫細胞での遺伝子発現の変化を経時的にとらえ、その発現パターンを比較・解析した。得られた遺伝子発現の網羅的解析結果をデータベース化し、Hierarchical Clusteringを行って、間質性免疫細胞内で病態進行に伴って、経時的に特徴的な挙動を取る遺伝子群を再抽出した。予想通り、発現変化する遺伝子は、時系列性によりクラスター化されており、各クラスターの遺伝子群をコードするタンパク質配列のドメインサーチを行うことで、疾患に影響を及ぼすことが予想される新規遺伝子のリストを作成することができた。
これらのデータはそれぞれの分野のエキスパート研究者から成るA01:間質性免疫細胞のクロストーク、A02:神経班、A03：血管・リンパ管班、A04:間葉系細胞班とデータの共有し、包括的クロストークの全貌の解明に向けた研究を進めた。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
1: Research has progressed more than it was originally planned.
Reason
間質は主に神経、血管・リンパ系、間葉系細胞、間質性免疫細胞から構成されている。本研究では円滑に研究を加速させるために、それぞれの分野のエキスパート研究者から成るA01:間質性免疫細胞のクロストーク、A02:神経班、A03：血管・リンパ管班、A04:間葉系細胞班とデータの共有を行い、目標とする間質と間質性免疫細胞のクロストークの深化をはかっている。上記4つの判と協力し、それぞれの班で解析した経時的遺伝子発現データを取得し、それぞれの特性についてバイオインフォマティクス解析することで、共時的に間質で起こる他の細胞とのクロストーク（複雑系細胞クロストーク）を明らかにし研究を進めることができている。
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| Strategy for Future Research Activity |
引き続き、間質性免疫細胞を軸にしたクロストークと疾患の関連性を検討する。病態の発症・増悪に関与することが明らかになった分子やドメインに関してはさらなるバイオインフォマティクス解析でリガンド・レセプター解析等によってアクティブなクロストークの洗い出しを行う。また、クラスターごとの遺伝子のプロモーター配列を抽出し、転写因子結合予測プログラムを用いて遺伝子発現制御に関わる転写因子の同定も行っていく。
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