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Investigation of the roles of stromal cell interactions in lung-bone marrow crosstalk

Planned Research

Project AreaInterstitial literacy: Integrated understanding of disease pathogenesis based on interstitial cell diversity.
Project/Area Number 22H05064
Research Category

Grant-in-Aid for Transformative Research Areas (B)

Allocation TypeSingle-year Grants
Review Section Transformative Research Areas, Section (III)
Research InstitutionTokyo University of Science

Principal Investigator

七野 成之  東京理科大学, 研究推進機構生命医科学研究所, 講師 (70822435)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 尾松 芳樹  大阪大学, 大学院生命機能研究科, 准教授 (80437277)
Project Period (FY) 2022-05-20 – 2025-03-31
Project Status Granted (Fiscal Year 2024)
Budget Amount *help
¥31,980,000 (Direct Cost: ¥24,600,000、Indirect Cost: ¥7,380,000)
Fiscal Year 2024: ¥10,660,000 (Direct Cost: ¥8,200,000、Indirect Cost: ¥2,460,000)
Fiscal Year 2023: ¥10,660,000 (Direct Cost: ¥8,200,000、Indirect Cost: ¥2,460,000)
Fiscal Year 2022: ¥10,660,000 (Direct Cost: ¥8,200,000、Indirect Cost: ¥2,460,000)
Keywords複雑系間質ネットワーク / 肺病態生理 / 骨髄病態生理 / 間質細胞 / 肺間質ネットワーク / 骨髄間質ネットワーク / single-cell RNA-seq
Outline of Research at the Start

多様な細胞集団で維持される間質は、生体の恒常性維持や病態発現において重要な役割を有するが、多様な複雑系細胞クロストークで構成される間質性細胞ネットワークの、異なる臓器間の共通性や差異、相互作用は全く明らかではない。本研究提案では、肺及び骨髄に着目し、各種遺伝子改変マウスや高感度scRNA-seq解析法を用い、定常状態及び肺傷害時における肺-骨髄間の間質性細胞ネットワークの変化と相互作用の実態、生理的意義、細胞・分子機構の解明を目的とする。本研究の達成により、間質性細胞ネットワーク同士の連関という、生体の重要な複雑系の一端が解明され、臓器間相互作用を予測可能とするための基礎を提供しうる。

Outline of Annual Research Achievements

多様な細胞集団で構成される間質は、生体の種々の臓器の恒常性維持や病態発現において実質と同等かそれ以上に重要な役割を担っている。間質において、間葉系細胞や血球細胞を始めとした多様な細胞が織りなす相互作用の、間質機能の維持における重要性が解明されつつあるが、多様な複雑系細胞クロストークで構成される間質性細胞ネットワークの、異なる臓器間の共通性や差異、ネットワーク同士の相互作用は全く明らかではない。本研究提案では、間質がその機能維持において重要な肺及び骨髄に着目し、両者の間質性細胞ネットワークの実態、生理的意義、細胞・分子機構の解明を目的とした。
2023年度は、生物種横断的な疾患肺の間質ネットワークの差異、及び骨髄間質の恒常性維持に係わる細胞や分子につき解析を実施した。ヒト間質性肺炎検体70例、各種マウス肺傷害モデル、微細粒子によるラット間質性肺炎モデル、ブタ間質性肺炎モデルにつきscRNA-seq解析を実施した。その中で、ヒトの予後不良肺線維化病態で特異的に見出された肺胞上皮細胞は、ラットおよびブタ疾患モデルでは同様の遺伝子signatureをもつ細胞が見出されたが、マウスではいずれの疾患モデルにおいても見出されなかった。
骨髄に関し、CAR細胞は骨髄造血や造血幹細胞の維持に必須のサイトカインCXCL12とSCFの主要な産生細胞である。様々な疾患において、CAR細胞の産生するサイトカインの低下が認められる。CAR細胞の産生するCXCL12の造血幹細胞に対する機能の詳細を明らかにするため、CXCL12を欠損させたCAR細胞と欠損していないCAR細胞を区別できるような遺伝子改変マウスを作製し解析した。その結果、CAR細胞が産生するCXCL12が骨髄内で造血幹細胞を誘引し、造血幹細胞、特に免疫細胞をより多く産生する造血幹細胞の維持に必須の役割を果たすことを明らかにした。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

2023年度は、生物種横断的な疾患肺の間質ネットワークの差異、及び骨髄間質の恒常性維持に係わる細胞や分子につき解析を実施した。ヒト間質性肺炎検体70例、各種マウス肺傷害モデル、微細粒子によるラット間質性肺炎モデル、ブタ間質性肺炎モデルにつきscRNA-seq解析を実施した。その中で、ヒトの予後不良肺線維化病態で特異的に見出された肺胞上皮細胞は、ラットおよびブタ疾患モデルでは同様の遺伝子signatureをもつ細胞が見出されたが、マウスではいずれの疾患モデルにおいても見出されなかった。この疾患特異的上皮細胞は線維芽細胞やマクロファージと強く相互作用し、とくに線維化や組織リモデリングに関与する相互作用が強いことが見出された。またヒトの予後良好な検体で特異的に増加しているマクロファージも見出された。
骨髄に関し、CAR細胞は骨髄造血や造血幹細胞の維持に必須のサイトカインCXCL12とSCFの主要な産生細胞である。様々な疾患において、CAR細胞の産生するサイトカインの低下が認められる。CAR細胞の産生するCXCL12の造血幹細胞に対する機能の詳細を明らかにするため、CXCL12を欠損させたCAR細胞と欠損していないCAR細胞を区別できるような遺伝子改変マウスを作製し解析した。その結果、CAR細胞が産生するCXCL12が骨髄内で造血幹細胞を誘引し、造血幹細胞、特に免疫細胞をより多く産生する造血幹細胞の維持に必須の役割を果たすことを明らかにした。このように、生物種特異的な間質ネットワークの差異が見出され、骨髄のネットワークの実態についても解析が進んでいることから、当初の研究目的の達成に向けて順調に進展していると判断している。

Strategy for Future Research Activity

2024年度は、2023年度までの結果に基づき、肺間質ネットワークに関しては、ブタやラット、ヒト疾患検体を用いたオルガノイドや遺伝子改変ラット等を用い、とくに疾患特異的な肺胞上皮細胞-間質細胞・マクロファージとの相互作用ネットワークと、疾患特異的上皮細胞の誘導機構の解析をすすめる。また疾患の予後良好さと相関するマクロファージについても、骨髄からの動員機構について遺伝子改変マウス等を用いて解析をすすめる。肺ー骨髄の間質ネットワークの相互作用の理解を目指し、領域の推進に貢献する。

Report

(2 results)
  • 2023 Annual Research Report
  • 2022 Annual Research Report
  • Research Products

    (29 results)

All 2024 2023 2022

All Journal Article (16 results) (of which Int'l Joint Research: 3 results,  Peer Reviewed: 16 results,  Open Access: 16 results) Presentation (10 results) (of which Int'l Joint Research: 1 results,  Invited: 6 results) Book (3 results)

  • [Journal Article] CD8+ T-cell memory induced by successive SARS-CoV-2 mRNA vaccinations is characterized by shifts in clonal dominance2024

    • Author(s)
      H, Aoki., M, Kitabatake., H, Abe., P, Xu., M, Tsunoda., S, Shichino., A, Hara., N, Ouji- Sageshima., C, Motozono., T, Ito., K, Matsushima., and S, Ueha
    • Journal Title

      Cell reports

      Volume: 43 Issue: 3 Pages: 113887-113902

    • DOI

      10.1016/j.celrep.2024.113887

    • Related Report
      2023 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] NR4a1/2 deletion promotes accumulation of TCF1+ stem-like precursors of exhausted CD8+ T cells in the tumor microenvironment2024

    • Author(s)
      Srirat Tanakorn、Hayakawa Taeko、Mise-Omata Setsuko、Nakagawara Kensuke、Ando Makoto、Shichino Shigeyuki、Ito Minako、Yoshimura Akihiko
    • Journal Title

      Cell Reports

      Volume: 43 Issue: 3 Pages: 113898-113898

    • DOI

      10.1016/j.celrep.2024.113898

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      2023 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Single-cell transcriptomics identifies the differentiation trajectory from inflammatory monocytes to pro-resolving macrophages in a mouse skin allergy model2024

    • Author(s)
      Miyake Kensuke、Ito Junya、Takahashi Kazufusa、Nakabayashi Jun、Brombacher Frank、Shichino Shigeyuki、Yoshikawa Soichiro、Miyake Sachiko、Karasuyama Hajime
    • Journal Title

      Nature Communications

      Volume: 15 Issue: 1 Pages: 1666-1666

    • DOI

      10.1038/s41467-024-46148-4

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      2023 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Glycosylation profiles of breast cancer cells may represent clonal variations of multiple organ metastases2024

    • Author(s)
      Horimoto Yoshiya、Hlaing May Thinzar、Saeki Harumi、Denda-Nagai Kaori、Ishii-Schrade Katrin、Fujihira Haruhiko、Abe Masaaki、Noji Miki、Shichino Shigeyuki、Saito Mitsue、Irimura Tatsuro
    • Journal Title

      Clinical & Experimental Metastasis

      Volume: 41 Issue: 3 Pages: 267-270

    • DOI

      10.1007/s10585-023-10253-3

    • Related Report
      2023 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Phospholipase A2 Group IIA Is Associated with Inflammatory Hepatocellular Adenoma.2023

    • Author(s)
      Sadahiro Iwabuchi,Kenta Takahashi,Kazunori Kawaguchi,Akihisa Nagatsu,Tadashi Imafuku,Shigeyuki Shichino,Kouji Matsushima,Akinobu Taketomi,Masao Honda,Shinichi Hashimoto
    • Journal Title

      Cancers

      Volume: 16 Issue: 1 Pages: 159-159

    • DOI

      10.3390/cancers16010159

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      2023 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Transcriptome analysis of the cerebral cortex of acrylamide-exposed wild-type and IL-1β-knockout mice2023

    • Author(s)
      Fergany Alzahraa、Zong Cai、Ekuban Frederick Adams、Wu Bin、Ueha Satoshi、Shichino Shigeyuki、Matsushima Kouji、Iwakura Yoichiro、Ichihara Sahoko、Ichihara Gaku
    • Journal Title

      Archives of Toxicology

      Volume: 98 Issue: 1 Pages: 181-205

    • DOI

      10.1007/s00204-023-03627-9

    • Related Report
      2023 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Single-Cell Transcriptome Profiling of Pancreatic Islets From Early Diabetic Mice Identifies Anxa10 for Ca2+ Allostasis Toward β-Cell Failure2023

    • Author(s)
      Motomura K, Matsuzaka T, Shichino S, Ogawa T, Pan H, Nakajima T, Asano Y, Okayama T, Takeuchi T, Ohno H, Han SI, Miyamoto T, Takeuchi Y, Sekiya M, Sone H, Yahagi N, Nakagawa Y, Oda T, Ueha S, Ikeo K, Ogura A, Matsushima K, Shimano H.
    • Journal Title

      Diabetes

      Volume: 73 Issue: 1 Pages: 75-92

    • DOI

      10.2337/db23-0212

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      2023 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Fibroblast growth factor 18 stimulates the proliferation of hepatic stellate cells, thereby inducing liver fibrosis2023

    • Author(s)
      Tsuchiya Y, Seki T, Kobayashi K, Komazawa-Sakon S, Shichino S, Nishina T, Fukuhara K, Ikejima K, Nagai H, Igarashi Y, Ueha S, Oikawa A, Tsurusaki S, Yamazaki S, Nishiyama C, Mikami T, Yagita H, Okumura K, Kido T, Miyajima A, Matsushima K, Imasaka M, Araki K, Imamura T, Ohmuraya M, Tanaka M, Nakano H
    • Journal Title

      Nature Communications

      Volume: 14 Issue: 1 Pages: 6304-6304

    • DOI

      10.1038/s41467-023-42058-z

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      2023 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Single cell transcriptomics clarifies the basophil differentiation trajectory and identifies pre-basophils upstream of mature basophils2023

    • Author(s)
      Miyake Kensuke、Ito Junya、Nakabayashi Jun、Shichino Shigeyuki、Ishiwata Kenji、Karasuyama Hajime
    • Journal Title

      Nature Communications

      Volume: 14 Issue: 1 Pages: 2694-2694

    • DOI

      10.1038/s41467-023-38356-1

    • Related Report
      2023 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Angiopoietin-like 4 is a critical regulator of fibroblasts during pulmonary fibrosis development2023

    • Author(s)
      Shoichiro Saito, Masahiro Kitabatake, Noriko Ouji-Sageshima, Tatsuro Ogawa, Akihisa Oda, Tomoko Nishimura, Tatsuki Nishioka, Satoki Fushimi, Atsushi Hara, Shigeyuki Shichino, Makiko Kumamoto, Shigeto Hontsu, Takeshi Kawaguchi, Satoshi Ueha, Noriyoshi Sawabata, Shigeo Muro, Kouji Matsushima, Toshihiro Ito
    • Journal Title

      American Journal of Respiratory Cell and Molecular Biology

      Volume: - Issue: 3 Pages: 328-339

    • DOI

      10.1165/rcmb.2022-0304oc

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      2023 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Ebf3+ niche-derived CXCL12 is required for the localization and maintenance of hematopoietic stem cells2023

    • Author(s)
      Nakatani Taichi、Sugiyama Tatsuki、Omatsu Yoshiki、Watanabe Hitomi、Kondoh Gen、Nagasawa Takashi
    • Journal Title

      Nature Communications

      Volume: 14 Issue: 1 Pages: 6402-6402

    • DOI

      10.1038/s41467-023-42047-2

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      2023 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Cellular niches for hematopoietic stem cells in bone marrow under normal and malignant conditions2023

    • Author(s)
      Omatsu Y
    • Journal Title

      Inflammation and Regeneration

      Volume: 43 Issue: 1 Pages: 15-15

    • DOI

      10.1186/s41232-023-00267-5

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      2023 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Clonal Spreading of Tumor-Infiltrating T Cells Underlies the Robust Antitumor Immune Responses2023

    • Author(s)
      Aoki Hiroyasu、Tsunoda Mikiya、Ogiwara Haru、Shimizu Haruka、Abe Haruka、Ogawa Tatsuro、Abe Takaya、Shichino Shigeyuki、Matsushima Kouji、Ueha Satoshi
    • Journal Title

      Cancer Immunology Research

      Volume: 1 Issue: 6 Pages: 1-16

    • DOI

      10.1158/2326-6066.cir-22-0517

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      2022 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] The early neutrophil-committed progenitors aberrantly differentiate into immunoregulatory monocytes during emergency myelopoiesis2023

    • Author(s)
      Ikeda N, Kubota H, Suzuki R, Morita M, Yoshimura A, Osada Y, Kishida K, Kitamura D, Iwata A, Yotsumoto S, Kurotaki D, Nishimura K, Nishiyama A, Tamura T, Kamatani T, Tsunoda T, Murakawa M, Asahina Y, Hayashi Y, Harada H, Harada Y, Yokota A, Hirai H, Seki T, Kuwahara M, Yamashita M, Shichino S, Tanaka M, Asano K.
    • Journal Title

      Cell Reports

      Volume: 42 Issue: 3 Pages: 112165-112165

    • DOI

      10.1016/j.celrep.2023.112165

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      2022 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] B cell receptor repertoire analysis from autopsy samples of COVID-19 patients2023

    • Author(s)
      Iwabuchi Sadahiro、Shichino Shigeyuki、Imafuku Tadashi、Yamaji Kenzaburo、Miyamoto Kyohei、Tamura Shinobu、Ueha Satoshi、Ito Toshihiro、Murata Shin-ichi、Kondo Toshikazu、Ikeo Kazuho、Suzuki Yutaka、Matsushima Kouji、Kohara Michinori、Torigoe Toshihiko、Yamaue Hiroki、Hashimoto Shinichi
    • Journal Title

      Frontiers in Immunology

      Volume: 14 Pages: 1034978-1034978

    • DOI

      10.3389/fimmu.2023.1034978

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      2022 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Blocking DCIR mitigates colitis and prevents colorectal tumors by enhancing the GM-CSF-STAT5 pathway2022

    • Author(s)
      Sun Haiyang、Tang Ce、Chung Soo-Hyun、Ye Xiao-Qi、Makusheva Yulia、Han Wei、Kubo Masato、Shichino Shigeyuki、Ueha Satoshi、Matsushima Koji、Ikeo Kazuho、Asano Masahide、Iwakura Yoichiro
    • Journal Title

      Cell Reports

      Volume: 40 Issue: 5 Pages: 111158-111158

    • DOI

      10.1016/j.celrep.2022.111158

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      2022 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Presentation] 1.Investigation of the pathophysiology of lung fibrosis by a highly-sensitive single-cell RNA-seq methods TAS-Seq2023

    • Author(s)
      七野成之, 上羽悟史, 松島綱治
    • Organizer
      第97回日本薬理学会年会
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    • Invited
  • [Presentation] シングルセル解析技術開発と肺疾患・がん免疫応答研究への応用2023

    • Author(s)
      七野成之
    • Organizer
      第1回東京理科大学 血液がん・免疫・数理融合研究シンポジウム
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      2023 Annual Research Report
    • Invited
  • [Presentation] 高汎用性・高感度cDNA 増幅法TAS-Seq2 の開発と病態研究への応用2023

    • Author(s)
      七野成之, 上羽悟史, 安田純子, 飯岡恵里香, 池田達彦, Jordan Kelly Villa, 山下和男, 松島綱治
    • Organizer
      NGS EXPO 2023
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      2023 Annual Research Report
    • Invited
  • [Presentation] 定常状態および疾患における造血幹細胞ニッチ2023

    • Author(s)
      尾松芳樹
    • Organizer
      第22回 日本再生医療学会総会, シンポジウム
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    • Invited
  • [Presentation] 4.Intratumoral regulatory T cell clones originate from the draining lymph nodes regulatory Tcells.2022

    • Author(s)
      青木寛泰, 清水遥, 七野成之, 角田樹也, 荻原春, 堀昌平, 松島綱治, 上羽悟史
    • Organizer
      7th JCA-AACR Special Joint Conference.
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    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] 腫瘍浸潤Tregは腫瘍所属リンパ節内のTregに由来する2022

    • Author(s)
      青木寛泰, 清水遥, 七野成之, 角田樹也, 荻原春, 堀昌平, 松島綱治, 上羽悟史
    • Organizer
      第26回日本がん免疫学会総会
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      2022 Annual Research Report
  • [Presentation] 細胞周期レポーターとTCRレパトア解析から観る腫瘍浸潤T細胞クローンの増殖の臓器指向性2022

    • Author(s)
      青木寛泰, 清水遥, 七野成之, 角田樹也, 荻原春, 堀昌平, 松島綱治, 上羽悟史
    • Organizer
      第26回日本がん免疫学会総会
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      2022 Annual Research Report
  • [Presentation] マウス初代細胞由来肺オルガノイドを用いてBLM誘発肺障害のモデル化2022

    • Author(s)
      Wu Bin, 七野 成之、上羽悟史 松島綱治
    • Organizer
      第43回日本炎症・再生医学会
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      2022 Annual Research Report
  • [Presentation] 10.頑健なcDNA増幅法TAS-Seqによる炎症病態シングルセル解析の試み2022

    • Author(s)
      七野成之、上羽悟史、松島綱治
    • Organizer
      シングルセルゲノミクス研究会2022
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      2022 Annual Research Report
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  • [Presentation] 1細胞からみた肺線維症をもたらす炎症細胞社会2022

    • Author(s)
      七野成之、上羽悟史、松島綱治
    • Organizer
      第95回日本生化学会大会
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      2022 Annual Research Report
    • Invited
  • [Book] 『実験デザインからわかる シングルセル研究実践テキスト』1.『実験デザインからわかる シングルセル研究実践テキスト』「第6章 実験の基本フロー. 3.nanowell方式のscRNA-Seq解析プラットフォーム」「第10章 二次解析,グラフィカルな表現法,共有. 3.シングルセルレパトア解析の現状」2024

    • Author(s)
      七野成之
    • Total Pages
      323
    • Publisher
      羊土社
    • ISBN
      9784758122702
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      2023 Annual Research Report
  • [Book] 一細胞から観た肺線維症をもたらす炎症細胞社会(Medical Science Digest)2022

    • Author(s)
      七野成之
    • Total Pages
      55
    • Publisher
      ニュー・サイエンス社
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      2022 Annual Research Report
  • [Book] シングルセル・オミックスの解析の発展(炎症と免疫)2022

    • Author(s)
      七野成之
    • Total Pages
      6
    • Publisher
      先端医学社
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      2022 Annual Research Report

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Published: 2022-05-25   Modified: 2024-12-25  

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