| Project Area | Multi-scale understanding of Self-condensation mechanism driven by Dynamic solution environments |
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| Project/Area Number |
22H05089
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Transformative Research Areas (B)
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| Allocation Type | Single-year Grants |
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| Review Section |
Transformative Research Areas, Section (III)
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| Research Institution | Nagoya University |
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Principal Investigator |
吉田 紀生 名古屋大学, 情報学研究科, 教授 (10390650)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
山口 毅 名古屋大学, 工学研究科, 助教 (80345917)
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| Project Period (FY) |
2022-05-20 – 2025-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2024)
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| Budget Amount *help |
¥23,920,000 (Direct Cost: ¥18,400,000、Indirect Cost: ¥5,520,000)
Fiscal Year 2024: ¥8,840,000 (Direct Cost: ¥6,800,000、Indirect Cost: ¥2,040,000)
Fiscal Year 2023: ¥8,840,000 (Direct Cost: ¥6,800,000、Indirect Cost: ¥2,040,000)
Fiscal Year 2022: ¥6,240,000 (Direct Cost: ¥4,800,000、Indirect Cost: ¥1,440,000)
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| Keywords | 3D-RISM / 高分子RISM / 天然変性タンパク質 / 自己凝集 / ATP / ハイブリッドモンテカルロ法 / 相分離 / 動的密度汎関数法 |
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| Outline of Research at the Start |
本研究領域の関山・菅瀬らのこれまでの実験から、動的溶液環境が天然変性タンパク質と直接相互作用することでその自己凝縮過程を制御するという仮説を得た。そこで本研究では、液体の統計力学理論をもとに、生体分子の動的溶媒分布を記述できる新理論を開発し、天然変性タンパク質の自己凝縮過程における動的溶液環境の影響を原子レベルで明らかにする。天然変性タンパク質を対象とし、組成・濃度・流れなどの動的溶液環境因子を試すことで、自己凝縮の要因、相互作用、熱力学的変化を予測し、自己凝縮モデルを構築する。このモデルを計画研究班で共有し、天然変性タンパク質の自己凝縮過程を制御する因子を同定する。
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| Outline of Annual Research Achievements |
昨年度に引き続き、溶媒和理論と分子シミュレーションの連携手法の開発を行った。溶媒和理論である3D-RISM理論に対応するハミルトニアンによる効率的なタンパク質構造サンプリング手法を、ハイブリッドモンテカルロの枠組みで構築した。この方法のポリペプチドへ適用を行いその有効性を実証し、この手法に関する論文を出版した。
タンパク質とATPの相互作用に水分子モデルが与える影響を明らかにした昨年度の成果を元に、ATP水溶液中でのタンパク質構造変化および複合体形成に関するシミュレーションを実施した。次年度にはこのシミュレーションを引き続き行い、タンパク質複合体形成におよぼすATPの役割の解明を目指す。
さらに、これまでに開発したRISM型積分方程式とGibbs-Duhem式を結合することによって、混合液体の密度と混合ギブズエネルギーを自己無撞着に決定する手法を、ポリグリシン水溶液系へ適用しポリグリシン濃度変化に伴う混合ギブスエネルギーの解析を行った。この解析から、ポリグリシンは高濃度域で2つの異なる凝縮相を持つことが示唆された。
また、RISM/3D-RISM法の高速計算が可能な統合型プログラムパッケージRISMiCalを開発し、オープンソースソフトウェアとして公開した。このプログラムは、GPUおよびマルチGPUを利用した高速3D-RISMソルバを実装していることや外部ライブラリに極力頼らない構成とすることで容易なインストールを実現した。さらに、入出力においてもユーザーフレンドリーな入力形式を導入すると共に、種々の解析ツールを同時実装することで、容易な3D-RISMの実行・解析を実現している。
これらのプログラムを用いている水溶液中の有機分子の酸解離定数予測手法をメタノール溶液へ応用可能性の検証を行い、優れた結果を得ることができた。また、大環状包接分子であるククルビトリルのアミノ酸吸着の研究を行い、その分子認識過程における溶液環境の役割を解明した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
3D-RISMと分子シミュレーションを組み合わせハイブリッドモンテカルロ法の枠組みで3D-RISMハミルトニアンにもとづくタンパク質構造の効率的なサンプリングを可能とする手法を開発し、論文として発表した。この方法を用いることで従来法に比べ飛躍的なサンプリング効率向上が見込める。このハイブリッドモンテカルロ/3D-RISM法で用いた3D-RISMプログラム部分を高速化したものを含むプログラムパッケージRISMiCalに関する論文を出版し、オープンソースソフトウェアとして公開した。また、 これまでに開発したRISM理論にもとづく液液相分離理論（Gibbs-Duhem/RISM）を用いてポリペプチドの相分離に関する研究を行った。また、関連した研究として溶液内分子のプロトン化状態の予測手法やアミノ酸の分子認識に関する研究を実施した。この他にも、領域内の共同研究が順調に進んでいる。特にタンパク質凝集と天然変性 タンパク質の水和構造についての解析を行い、成果をあげることができた。
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| Strategy for Future Research Activity |
今後は、これまで開発したタンパク質構造サンプリング手法を用いて天然変性タンパク質の構造変化・凝集に溶液が及ぼす影響を調査する。まず、αシヌクレインの凝集における溶液環境の影響を調査する。そのため、分子シミュレーションおよび3D-RISM理論によるATP凝集体の構造サンプリングおよび熱力学的安定性を検討する。これまでに調査を行った水分子モデルについてもさらに検討を加える。また、これまでの研究で得られた知見をもとに、複雑な分子を共溶媒として3D-RISMの枠組みで計算することを可能にする新奇手法の開発にも着手する。この方法を用いて、タンパク質-ATP間相互作用の解析を行うと共に、従来法で得られた結果と統合することで、多面的な解析を行う。
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