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Design-build of cerebellar circuit by generation and transtion of multi-dimension spontaneous activity

Planned Research

Project AreaDesign and Build of Brain by Emergence and Transition of Multidimensional Spontaneous Activity
Project/Area Number 22H05093
Research Category

Grant-in-Aid for Transformative Research Areas (B)

Allocation TypeSingle-year Grants
Review Section Transformative Research Areas, Section (IV)
Research InstitutionTokyo Medical and Dental University

Principal Investigator

上阪 直史  東京医科歯科大学, 大学院医歯学総合研究科, 教授 (70597624)

Project Period (FY) 2022-05-20 – 2025-03-31
Project Status Granted (Fiscal Year 2024)
Budget Amount *help
¥39,910,000 (Direct Cost: ¥30,700,000、Indirect Cost: ¥9,210,000)
Fiscal Year 2024: ¥13,650,000 (Direct Cost: ¥10,500,000、Indirect Cost: ¥3,150,000)
Fiscal Year 2023: ¥11,180,000 (Direct Cost: ¥8,600,000、Indirect Cost: ¥2,580,000)
Fiscal Year 2022: ¥15,080,000 (Direct Cost: ¥11,600,000、Indirect Cost: ¥3,480,000)
Keywords脳発達 / 神経回路 / 自発活動 / 同期性 / 小脳 / 脳自発活動 / 発達 / グリア / 同期 / 神経回路形成
Outline of Research at the Start

最近の研究は発達期の神経細胞グループが高度に組織化された多元の自発活動パターン(多元自発活動)を示すことを見出した。本研究は独自データを基に発達期の多元自発活動とその遷移を定量的に記述し、他の計画班と実験・理論の融合研究を行うことで、① どのようなメカニズムにより脳多元自発活動が創発・遷移するか、② 脳多元自発活動が創発・遷移する生理的意義は何か、という学術的な問いに答える。神経生理学、イメージング、遺伝学を駆使して発達期の多元自発活動を実験的に解析し、取得した実験データから数理モデルを作成する。作成した数理モデルを数学で解くことで発達期の多元自発活動の創発と遷移の一般的原理を理解する。

Outline of Annual Research Achievements

未成熟な動物が感覚入力の開始前に環境との相互作用を行える能力は、複雑な神経回路が自己組織化のメカニズムによって形成されることを示唆している。発達期におこる神経細胞間の同期した自発活動は神経回路の自己組織化のメカニズムの可能性があるかメカニズムや機能的な意義は不明である。本研究では、神経細胞間で同期する自発活動のメカニズムとしてオリゴデンドロサイトを調べ、機能的意義として神経回路発達やその後の行動への影響を調べている。本年度は発達初期かつ小脳でのみオリゴデンドロサイトを除去したマウスの神経回路再編成と行動を解析した。その結果、特定の時期におけるオリゴデンドロサイト依存性の同期した自発活動が神経回路再編成と脳の機能化に不可欠であることを明らかにした。生後3週齢の間にオリゴデンドロサイトを減少させたマウスでは、小脳のプルキンエ細胞の自発活動同期性が低下し、シナプス刈り込み(神経回路再編成の過程の1つ)が阻害されることが確認された。さらに、同期した自発活動がシナプス除去を促進する必須の条件であることも示した。発達初期かつ小脳でのみオリゴデンドロサイトを除去したマウスの行動分析により、これらの発達障害が成体の小脳機能に影響を与え、不安様行動、社会的交流の減少、運動調整能力の低下として現れることを見出した。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

オリゴデンドロサイト特異的アデノ随伴ウイルスを用いた遺伝子操作アプローチを通じて、小脳の発達期におけるオリゴデンドロサイトの役割を調査した。特に、発達初期においてオリゴデンドロサイトの削除が行われると、小脳プルキンエ細胞の同期自発活動が顕著に減少し、これがシナプス除去の障害に直結していることが明らかとなった。また、成体マウスでの行動評価から、発達期におけるオリゴデンドロサイトの削除が小脳機能に長期的な影響を及ぼす可能性が示唆されている。これらの結果は、神経回路の精緻化と脳の機能化においてオリゴデンドロサイトが果たす重要な役割を強調している。さらに、オリゴデンドロサイトとその機能異常が、神経活動の同期とシナプス除去の乱れを介して、さまざまな脳障害の病因となる可能性を見出した。これらの成果は2023年度までに達成予定の目標を十分達成していることからおおむね順調に進展していると結論した。

Strategy for Future Research Activity

2023年度までに発達期自発活動の同期性のメカニズムとしてオリゴデンドロサイトを明らかにし、機能的意義として神経回路再編成や脳の機能化を明らかにした。2024年度はれまでの知見を基に、発達期同期性がどのように神経回路再編成や脳の機能化を促進するかのメカニズムに取り組む。発達期オリゴデンドロサイトが放出する分子シグナルと神経回路の動的変化との関連を明らかにするため、CRISPR-Cas9とRNAシークエンシングを組み合わせた実験を実施する。発達期オリゴデンドロサイトの活動変化が神経回路の同期性にどのように影響を及ぼすかを明らかにするため、オリゴデンドロサイトのカルシウムイメージングとカルシウム関連分子の機能操作を行う。さらに、これらのこれらの操作がマウスの行動に及ぼす影響を解析する。

Report

(1 results)
  • 2023 Annual Research Report
  • Research Products

    (14 results)

All 2023 Other

All Journal Article (1 results) (of which Int'l Joint Research: 1 results,  Peer Reviewed: 1 results,  Open Access: 1 results) Presentation (10 results) (of which Int'l Joint Research: 3 results,  Invited: 5 results) Remarks (2 results) Patent(Industrial Property Rights) (1 results)

  • [Journal Article] Editorial: Functional and molecular insights of neural circuit adaptation, refinement, and remodeling2023

    • Author(s)
      Walter Alexander、Uesaka Naofumi、Midorikawa Mitsuharu
    • Journal Title

      Frontiers in Cellular Neuroscience

      Volume: 17

    • DOI

      10.3389/fncel.2023.1213640

    • Related Report
      2023 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Presentation] 口腔システム不全による脳発達と脳機能の障害2023

    • Author(s)
      上阪 直史
    • Organizer
      第 101 回日本生理学会大会
    • Related Report
      2023 Annual Research Report
    • Invited
  • [Presentation] Developmental oligodendrocytes as a key player in developmental synchrony and the modulation of brain functionality2023

    • Author(s)
      上阪 直史
    • Organizer
      第38回熊本医学・生物科学国際シンポジウム「機能的脳神経回路システムの構築メカニズム」
    • Related Report
      2023 Annual Research Report
    • Int'l Joint Research / Invited
  • [Presentation] 成長期の鼻呼吸障害が小脳の発達と機能に与える影響2023

    • Author(s)
      谷川萌、加藤千帆、小野卓史、上阪直史
    • Organizer
      第14回三叉神経領域の感覚運動統合機構研究会 抄録_谷川1026
    • Related Report
      2023 Annual Research Report
  • [Presentation] 神経細胞とシナプスによる脳腫瘍進展メカニズム2023

    • Author(s)
      上阪 直史
    • Organizer
      第46回日本神経組織培養研究会
    • Related Report
      2023 Annual Research Report
    • Invited
  • [Presentation] Neuronal and Synaptic Influences on Brain Tumors2023

    • Author(s)
      Naofumi Uesaka, Daisuke Kawauchi
    • Organizer
      シナプス研究会2023
    • Related Report
      2023 Annual Research Report
    • Int'l Joint Research / Invited
  • [Presentation] 結紮誘導歯周炎モデルマウスを用いた口腔-脳-腸連関の解明2023

    • Author(s)
      大杉勇人, 今井千尋, 片桐さやか, 廣田朝光, 芝 多佳彦, 豊嶋啓汰, 上阪直史, 岩田隆紀
    • Organizer
      第66回秋季日本歯周病学会学術大会
    • Related Report
      2023 Annual Research Report
  • [Presentation] 大杉 勇人, 今井 千尋, 片桐 さやか, 廣田 朝光, 芝 多佳彦, 豊嶋 啓汰, 上阪 直史, 岩田 隆紀2023

    • Author(s)
      結紮誘導歯周炎モデルマウスを用いた口腔-脳-腸連関の解明
    • Organizer
      日本歯周病学会会誌
    • Related Report
      2023 Annual Research Report
  • [Presentation] 細胞タイプ特異的遺伝子操作法の確立と結節性硬化症の治療戦略への応用2023

    • Author(s)
      上阪 直史
    • Organizer
      第11回日本結節性硬化症学会学術総会
    • Related Report
      2023 Annual Research Report
    • Invited
  • [Presentation] 発達期小脳オリゴデンドロサイトはシナプス刈り込みと脳機能を制御する2023

    • Author(s)
      上阪 直史
    • Organizer
      第46回日本神経科学大会
    • Related Report
      2023 Annual Research Report
  • [Presentation] Conditional expression and activation of DREADDs reveals novel impact of neuron-tumor communications on brain tumor progression2023

    • Author(s)
      Naofumi Uesaka, Daisuke Kawauchi
    • Organizer
      1st Heidelberg Conference on Cancer Neuroscience
    • Related Report
      2023 Annual Research Report
    • Int'l Joint Research
  • [Remarks] 研究領域ホームページ

    • URL

      https://designbuild.kuma-u.jp/

    • Related Report
      2023 Annual Research Report
  • [Remarks] 研究代表者ホームページ

    • URL

      https://uesaka0808.wixsite.com/website

    • Related Report
      2023 Annual Research Report
  • [Patent(Industrial Property Rights)] 小脳または大脳皮質における細胞において所定の遺伝子を発現させるためのベクター2023

    • Inventor(s)
      上阪 直史  関口 真理子
    • Industrial Property Rights Holder
      上阪 直史  関口 真理子
    • Industrial Property Rights Type
      特許
    • Industrial Property Number
      2023-193935
    • Filing Date
      2023
    • Related Report
      2023 Annual Research Report

URL: 

Published: 2022-05-25   Modified: 2024-12-25  

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