| Project Area | Reevaluation of self recognition by immune system to decipher its physiological advantages and pathological risk |
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| Project/Area Number |
22H05189
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Transformative Research Areas (A)
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| Allocation Type | Single-year Grants |
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| Review Section |
Transformative Research Areas, Section (III)
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| Research Institution | Chiba University |
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Principal Investigator |
木村 元子 千葉大学, 大学院医学研究院, 教授 (00345018)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
那須 亮 千葉大学, 大学院医学研究院, 講師 (30466859)
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| Project Period (FY) |
2022-06-16 – 2027-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2024)
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| Budget Amount *help |
¥100,750,000 (Direct Cost: ¥77,500,000、Indirect Cost: ¥23,250,000)
Fiscal Year 2024: ¥20,670,000 (Direct Cost: ¥15,900,000、Indirect Cost: ¥4,770,000)
Fiscal Year 2023: ¥20,280,000 (Direct Cost: ¥15,600,000、Indirect Cost: ¥4,680,000)
Fiscal Year 2022: ¥17,940,000 (Direct Cost: ¥13,800,000、Indirect Cost: ¥4,140,000)
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| Keywords | T細胞 / CD69 / γδT細胞 / 腫瘍免疫 / 組織特異性 / 抗腫瘍免疫 / 自然免疫型T細胞 |
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| Outline of Research at the Start |
T細胞は免疫応答の中枢を担う細胞である。T細胞受容体を介した抗原認識によって活性化する一方で、その制御にはT細胞受容体以外の周辺分子（補助受容体と総称）が不可欠である。申請者は、レクチン様分子CD69が、T細胞上で自己成分を認識する補助受容体として機能することを初めて明らかにした。この知見に立脚し、本計画研究では、T細胞の補助受容体による自己成分認識がもたらす、「功」としての肺特異的な組織保護作用、「罪」としての炎症亢進作用、がん特異的T細胞の疲弊誘導の分子機構を明らかにすることで、これまで知られていない補助受容体を介した自己成分感知の実体とその生物学的意義の解明を目的とする。
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| Outline of Annual Research Achievements |
本計画研究では、「T細胞はどのようにして自己認識を介して自身の環境を把握し、適切な応答を惹起するのか」との問いを解明することを最終目的とし、具体的には以下の４つの課題に取り組むことで、領域全体としての学術変革への貢献を目指している。T細胞による組織や環境特異的な自己成分認識による機能調節機構を明らかにすることで、自己免疫疾患への治療法や、がん免疫療法の新たな方法論の確立と、各臓器に応じた組織常在型T細胞の機能制御へのアプローチも視野に入れた研究を行うことを目的とする。
課題１：自己成分センサーとしてのCD69の新規リガンドの同定では、CD69レポーター細胞の作成を終え、共同研究先に細胞を提供済である。
課題２：特定のγδT細胞サブセットの自己成分感知を介した恒常性維持機構の解明では、共生細菌依存的な維持機構、並びにscRNA-seq解析により、特徴的なサブセットの存在を明らかにした。また認識リガンドを同定するためのレポーター細胞を作成した。
課題３：CD69を介した生体の恒常性維持機構と疾患発症制御では、Treg細胞特異的CD69欠損マウスと野生型マウスの肺におけるTreg細胞のscRNA-seq解析、scTCR-seqを行い、特徴的な細胞クラスターの同定を行うとともに、TCRの多様性についての解析を行なった。また、がん組織内並びにがん所属リンパ節に存在するがん特異的CD8T細胞のscRNA-seq解析、並びにscTCR-seq解析を複数の担がんマウスを用いて行い、リンパ節内に特徴的な細胞サブセットを同定した。
課題４：がんに対する免疫寛容の成立とがんによる「擬自己」化戦略の解明（潜伏）では、担がんマウスにおいて胸腺がどのような影響を受けるのか解析し、腫瘍抗原特異的なT細胞の運命決定と抗腫瘍免疫応答への影響について明らかにした。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
課題１：自己成分センサーとしてのCD69の新規リガンドの同定では、共同研究先に細胞を提供済であり、当初の予定通りの進捗である。
課題２：特定のγδT細胞サブセットの自己成分感知を介した恒常性維持機構の解明では、共生細菌依存的な維持機構、並びにscRNA-seq解析により、特徴的なサブセットの存在を明らかにした。また認識リガンドを同定するためのレポーター細胞を作成した。スクリーニングを開始しており、研究は概ね順調に進展したといえる。
課題３：CD69を介した生体の恒常性維持機構と疾患発症制御では、Treg細胞特異的CD69欠損マウスと野生型マウスの肺におけるTreg細胞のscRNA-seq解析、scTCR-seqを行い、特徴的な細胞クラスターの同定を行うとともに、TCRの多様性についての解析を行なった。また、がん組織内並びにがん所属リンパ節に存在するがん特異的CD8T細胞のscRNA-seq解析、並びにscTCR-seq解析を複数の担がんマウスを用いて行い、リンパ節内に特徴的な細胞サブセットを同定した。これは当初の予定通りの進捗である。
課題４：がんに対する免疫寛容の成立とがんによる「擬自己」化戦略の解明では、担がんマウスにおいて胸腺がどのような影響を受けるのか解析し、腫瘍抗原特異的なT細胞分化への影響を見出した。胸腺へ移動した細胞のscRNA-seq解析を完了した。がん細胞による胸腺機能への影響の分子機構の解析も進んでおり、研究は概ね順調に進展したといえる。
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| Strategy for Future Research Activity |
本研究領域「自己指向生免疫学」の目的に則り研究を進めていく。
第一に自己成分センサーによる認識リガンドの同定を目指す。具体的には、各種レポーター細胞を利用する。CD69レポーター、γδT細胞レポーターは既に作成済であり、領域内の網羅的なスクリーニングシステムにてスクリーニングを行なっている。第二に、取得済のTreg細胞特異的CD69欠損マウスと野生型マウスの肺におけるTreg細胞のscRNA-seq、scTCR-seqデータの詳細な解析を進めることで、肺の恒常性維持に関わる分子機構を明らかにしていく。第三に、がん組織内、並びにがん所属リンパ節に存在するCD69野生型、欠損型がん特異的CD8T細胞のscRNA-seq、scTCR-seqデータの更なる詳細な解析を進めることで、がん特異的CD8T細胞の分化運命決定機構についての解析を進めていく。第四に、がん細胞がどのように胸腺機能へ影響を与えるのか、結果として抗腫瘍免疫応答にどのような影響を与えるのかについて、これまでの解析結果をもとに論文としてまとめ、令和６年度中の発表を目指す。
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