| Project Area | Elucidation of the Aging Clock Revival Mechanism - A New Paradigm Shift in Aging Research |
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| Project/Area Number |
23H03837
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Transformative Research Areas (B)
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| Allocation Type | Single-year Grants |
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| Review Section |
Transformative Research Areas, Section (III)
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| Research Institution | Wakayama Medical University |
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Principal Investigator |
菱田 友昭 和歌山県立医科大学, 薬学部, 准教授 (80521062)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
平野 利忠 東京大学, 大学院医学系研究科(医学部), 客員研究員 (10965726)
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| Project Period (FY) |
2023-04-01 – 2026-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2024)
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| Budget Amount *help |
¥32,110,000 (Direct Cost: ¥24,700,000、Indirect Cost: ¥7,410,000)
Fiscal Year 2024: ¥10,660,000 (Direct Cost: ¥8,200,000、Indirect Cost: ¥2,460,000)
Fiscal Year 2023: ¥10,790,000 (Direct Cost: ¥8,300,000、Indirect Cost: ¥2,490,000)
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| Keywords | リバイバル / 再生 / 幹細胞 / リプログラミング / MYC / 山中4因子 / Myc |
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| Outline of Research at the Start |
本研究では、老化や疾病などによって不可逆的に減弱する組織再生能の再活性化手法の確立を目標とする。老化はほとんどの生物で認められる、緩やかだが確実に進行する個体の機能低下を指す。最近になって、こうした加齢による不可逆的な変化を巻き戻し得る研究成果が相次いで報告されている。しかしながら、こうしたリバイバルがあらゆる文脈で可能なのかどうか未だ不明である。また、リバイバルについての分子機序についてもこれまで明らかにされていない。本研究では、研究代表者・分担者らが独自に見出した部分的な細胞リセット手法を活用して、リバイバル機構のメカニズム解明とそれに基づく組織若返り手法の開発を目指す。
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| Outline of Annual Research Achievements |
研究代表者らは部分的リプログラミングが老化の減弱や組織再生能亢進に活用できることを示したので、この分子機序解明により、老化時計を巻き戻す (リバイバル) に応用できるメカニズムを活用し、今後のリバイバル研究に資する成果を見出すことを目的としている。
本年度は、部分的リプログラミングの分子機序解明を目的とし、研究代表者が樹立した肝臓特異的に山中４因子 (4F) を誘導できるマウスモデルを用いて研究を進めた。その結果、時計遺伝子のいくつかがリプログラミングに重要な役割を果たすことを明らかにした。具体的にはBmal1を欠失することにより4Fによる再生能亢進の影響が消失した。また、胚性幹細胞や分化多能性を獲得したiPSCsにおいて時計遺伝子の発現リズムが消失することが知られているが、その発現リズムの消失は、分化多能性の獲得に先立って誘導されることを見出し、時計機能の制御にも部分的リプログラミングが有用であることが示された。さらにCry1がリプログラミングや分化多能性維持機構に重要な役割を果たすことを見出し、時計遺伝子の初期化における役割を明らかにした。
また、分担者の平野は、L-Myc強制発現による膵臓の再生能亢進の更なる分子機序を解析しているところである。本研究領域ではA04班がマルチオミックス班となっており、A04班と協調して各種リバイバル機序を明らかにすることを主眼としているが、平野はマルチオミックスのためのサンプルをA04班とともに解析をしている段階である。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
本研究により時計遺伝子のリプログラミングの関連を見出したり、A04班との協調が上手くいっているなど、研究としては概ね順調に進んでいると考えられる。
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| Strategy for Future Research Activity |
先のように部分的細胞リセットの分子機序解明としては概ね順調に進展していると言える。しかし、米国にて樹立した部分的細胞リセットのマウスを凍結胚の形で輸送し、再構築を試みたが構築できなかったため、方針を転換する可能性も含め検証する。具体的には、in vitroにおける老化細胞のリプログラミングを通じての分子機序解明を行う予定である。
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