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[Amyloid and nucleic acid structure] The formation and propagation of meta-aggregates by RNA phase transition

Planned Research

Project AreaSupramolecular behavior and dynamic capture of metastable amyloid aggregates
Project/Area Number 23H03851
Research Category

Grant-in-Aid for Transformative Research Areas (B)

Allocation TypeSingle-year Grants
Review Section Transformative Research Areas, Section (III)
Research InstitutionKumamoto University

Principal Investigator

矢吹 悌  熊本大学, 発生医学研究所, 准教授 (70756121)

Project Period (FY) 2023-04-01 – 2026-03-31
Project Status Granted (Fiscal Year 2024)
Budget Amount *help
¥27,820,000 (Direct Cost: ¥21,400,000、Indirect Cost: ¥6,420,000)
Fiscal Year 2025: ¥9,620,000 (Direct Cost: ¥7,400,000、Indirect Cost: ¥2,220,000)
Fiscal Year 2024: ¥9,620,000 (Direct Cost: ¥7,400,000、Indirect Cost: ¥2,220,000)
Fiscal Year 2023: ¥8,580,000 (Direct Cost: ¥6,600,000、Indirect Cost: ¥1,980,000)
Keywordsα-シヌクレイン / アミロイド / メタアグリゲート / グアニン四重鎖 / 細胞間伝播 / RNA 相転移
Outline of Research at the Start

超高齢化の本国において、アルツハイマー病やパーキンソン病に代表される神経変性疾患が増加の一途をたどっている。神経変性疾患の病態原因である『アミロイド』の病原性獲得による凝集体形成と、それに続く細胞間伝播メカニズムは未解明である。申請者は、特殊な核酸高次構造体を形成する RNA が、様々なアミロイドの非典型凝集体『メタアグリゲート』を形成することで病原性獲得に寄与することを発見した。本研究では、アミロイドと核酸高次構造体による『メタアグリゲート』形成と細胞間伝播機構を解明し、新たな治療標的の提唱を目指す。

Outline of Annual Research Achievements

超高齢化の本国において、アルツハイマー病やパーキンソン病に代表される神経変性疾患が増加の一途をたどっている。神経変性疾患の病態原因である『アミロイド』の病原性獲得による凝集体形成と、それに続く細胞間伝播メカニズムは未解明である。申請者は、核酸高次構造体である RNA グアニン四重鎖 (RNA G-quadruplex; G4RNA) が、様々なアミロイドのゾル-ゲル転移 (固相化) を誘導し、非典型の凝集体『メタアグリゲート』を形成することで病原性獲得に寄与することを発見した。つまり、G4RNA によるメタアグリゲートの形成が神経変性疾患に共通した発症メカニズムであることが明らかになってきた。本研究では、神経変性疾患の引き金となる細胞内 G4RNA 増加・会合機構と G4RNA による変性病変伝播機構を解明し、アミロイドと核酸高次構造体 G4RNA による『G4 メタアグリゲート』が神経変性疾患発症の中核であることの証明を目指す。本年度は、光照射により G4RNA を会合することが出来るシステムである optoG4 を用いて、G4RNA 会合がメタアグリゲートの細胞間伝播の起点になることを確認した。また、アミロイドの一種であるαシヌクレインと共凝集している内在性 RNA を RNA 免疫沈降法シーケンス解析により明らかにした。さらに、伝播機構の一つであるエクソソームについてシヌクレイノパチーモデル神経細胞を用いて解析した。現在、シーケンスデータの詳細な解析と細胞間伝播機構の詳細を検討中である。本研究成果を複数の学会で報告した。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

本年度は、本年度は、光照射により G4RNA を会合することが出来るシステムである optoG4 を用いて、G4RNA 会合がメタアグリゲートの細胞間伝播の起点になることを確認した。実際に、伝播先の神経細胞においてリン酸化陽性の凝集体形成と興奮性神経伝達機能の低下がみられた。また、αシヌクレインと共凝集している RNA を RNA 免疫沈降法シーケンス解析により明らかにした。さらに、伝播機構の一つであるエクソソームについてシヌクレイノパチーモデル神経細胞を用いて解析した。

Strategy for Future Research Activity

現在、細胞間伝播機構、特にエクソソームを介した伝播機構について解析中である。実際に、シヌクレイノパチーモデル神経細胞から抽出したエクソソーム中に G4RNA が濃縮されていることも確認できている。今後、αシヌクレイン欠損マウスを用いた実験などにより詳細なメカニズムを追求する予定である。

Report

(1 results)
  • 2023 Annual Research Report
  • Research Products

    (10 results)

All 2024 2023

All Journal Article (4 results) (of which Open Access: 3 results,  Peer Reviewed: 2 results) Presentation (6 results) (of which Int'l Joint Research: 1 results,  Invited: 1 results)

  • [Journal Article] RNA G-quadruplexes and calcium ions synergistically induce Tau phase transition<i>in vitro</i>2024

    • Author(s)
      Yabuki Yasushi、Matsuo Kazuya、Komiya Ginji、Kudo Kenta、Hori Karin、Ikenoshita Susumu、Kawata Yasushi、Mizobata Tomohiro、Shioda Norifumi
    • Journal Title

      bioRxiv

      Volume: -

    • DOI

      10.1101/2024.03.01.582861

    • Related Report
      2023 Annual Research Report
    • Open Access
  • [Journal Article] Structural polymorphism of the nucleic acids in pentanucleotide repeats associated with the neurological disorder CANVAS2024

    • Author(s)
      Kudo Kenta、Hori Karin、Asamitsu Sefan、Maeda Kohei、Aida Yukari、Hokimoto Mei、Matsuo Kazuya、Yabuki Yasushi、Shioda Norifumi
    • Journal Title

      Journal of Biological Chemistry

      Volume: 300 Issue: 4 Pages: 107138-107138

    • DOI

      10.1016/j.jbc.2024.107138

    • Related Report
      2023 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] RNA G-quadruplexes forming scaffolds for α-synuclein aggregation lead to progressive neurodegeneration2023

    • Author(s)
      Matsuo Kazuya、Asamitsu Sefan、Maeda Kohei、Kawakubo Kosuke、Komiya Ginji、Kudo Kenta、Sakai Yusuke、Hori Karin、Ikenoshita Susumu、Usuki Shingo、Funahashi Shiori、Kawata Yasushi、Mizobata Tomohiro、Shioda Norifumi、Yabuki Yasushi
    • Journal Title

      bioRxiv

      Volume: -

    • DOI

      10.1101/2023.07.10.548322

    • Related Report
      2023 Annual Research Report
    • Open Access
  • [Journal Article] A cyclic pyrrole-imidazole polyamide reduces pathogenic RNA in CAG/CTG triplet repeat neurological disease models2023

    • Author(s)
      Ikenoshita Susumu、Matsuo Kazuya、Yabuki Yasushi、Kawakubo Kosuke、Asamitsu Sefan、Hori Karin、Usuki Shingo、Hirose Yuki、Bando Toshikazu、Araki Kimi、Ueda Mitsuharu、Sugiyama Hiroshi、Shioda Norifumi
    • Journal Title

      Journal of Clinical Investigation

      Volume: 133 Issue: 22

    • DOI

      10.1172/jci164792

    • Related Report
      2023 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Presentation] プリオン性タンパク質凝集機構の解明と創薬応用に関する薬理学的研究2024

    • Author(s)
      矢吹 悌
    • Organizer
      第144回日本薬理学会近畿部会 第39回日本薬理学会学術奨励賞受賞講演
    • Related Report
      2023 Annual Research Report
    • Invited
  • [Presentation] Targeting therapy to expanded DNA using pyrrole-imidazole polyamides in repeat expansion diseases.2023

    • Author(s)
      Kenta Kudo, Karin Hori, Kazuya Matsuo, Yasushi Yabuki and Norifumi Shioda
    • Organizer
      20th International Workshop on Fragile X & Other Neurodevelopmental Disorders
    • Related Report
      2023 Annual Research Report
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] RNA 相転移による α-シヌクレイン凝集メカニズムの解明2023

    • Author(s)
      矢吹 悌, 松尾 和哉, 塩田 倫史
    • Organizer
      第 2 回ダウン症基礎研究会
    • Related Report
      2023 Annual Research Report
  • [Presentation] RNA 相分離を起点としたシヌクレイノパチー発症機序の解明2023

    • Author(s)
      矢吹 悌、塩田 倫史
    • Organizer
      第17回日本臨床ストレス応答学会大会シンポジウム
    • Related Report
      2023 Annual Research Report
  • [Presentation] The mechanism of α-Synuclein aggregation induced by RNA phase transition.2023

    • Author(s)
      Yasushi Yabuki, Kazuya Matsuo, Norifumi Shioda
    • Organizer
      第64回日本神経病理学会総会学術研究会/第66回日本神経化学会大会 合同大会
    • Related Report
      2023 Annual Research Report
  • [Presentation] RNA 相分離による神経変性メカニズムの解明2023

    • Author(s)
      矢吹 悌、塩田 倫史
    • Organizer
      第76回日本薬理学会西南部会 次世代薬理学セミナー
    • Related Report
      2023 Annual Research Report

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Published: 2023-04-13   Modified: 2025-04-17  

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