| Project Area | Latent Chemical Space Based on Diverse Natural Products for Bio-active Molecular Design |
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| Project/Area Number |
23H04885
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Transformative Research Areas (A)
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| Allocation Type | Single-year Grants |
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| Review Section |
Transformative Research Areas, Section (II)
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| Research Institution | Kitasato University (2025-2026)
Keio University (2023-2024) |
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Principal Investigator |
榊原 康文 北里大学, 未来工学部, 教授 (10287427)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
長田 裕之 公益財団法人微生物化学研究会, 微生物化学研究所, 特任部長 (80160836)
齋藤 裕 北里大学, 未来工学部, 教授 (60721496)
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| Project Period (FY) |
2023-04-01 – 2028-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2026)
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| Budget Amount *help |
¥137,280,000 (Direct Cost: ¥105,600,000、Indirect Cost: ¥31,680,000)
Fiscal Year 2026: ¥26,000,000 (Direct Cost: ¥20,000,000、Indirect Cost: ¥6,000,000)
Fiscal Year 2025: ¥25,480,000 (Direct Cost: ¥19,600,000、Indirect Cost: ¥5,880,000)
Fiscal Year 2024: ¥25,090,000 (Direct Cost: ¥19,300,000、Indirect Cost: ¥5,790,000)
Fiscal Year 2023: ¥34,320,000 (Direct Cost: ¥26,400,000、Indirect Cost: ¥7,920,000)
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| Keywords | 化合物潜在空間 / 生成AI / バーチャルスクリーニング / 化合物アレイ / マルチオミックス / 深層学習 |
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| Outline of Research at the Start |
我が国が誇る膨大な天然物を含む化合物資源に対して得られた生物活性情報と化合物構造情報を用いて、人工知能分野における深層学習を適用することで新機軸に基づく化合物潜在空間を開拓する。さらに、化合物潜在空間内の新規クラスタに着目して生物活性分子を設計・化学合成し、生物活性分子デザインへ応用可能であることを実証する。まず、C01班およびA01班から提供される生理活性などの機能の次元を潜在空間に加えることにより、構造の機能的な解析や最適化と設計に応用していく。また、A01班から化合物構造情報を収集すること、C01班からの有機合成と生物活性情報を得ることで、世界でも類を見ないケミカルスペースの潜在空間を構築していく。
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| Outline of Annual Research Achievements |
巨大な分子構造の天然化合物を含む多様な化合物ライブラリーから、深層学習を適用して化合物潜在空間を構築することを目的として、FTTVAE（Fragment Tree Transformer-based Variational Auto Encoder）を開発し、分子生成と最適化において高い再構成精度と性質最適化性能を示した。特に注目すべきは、スケーラビリティと計算速度における実用的な利点であり、高い並列処理性能により、12百万分子を用いた10億パラメータモデルの学習も実証した。さらに、タンパク質特異的な化合物生成モデルを開発し、がん治療標的であるタンキラーゼ阻害剤の新規設計に応用した。事前学習済みタンパク質言語モデルと分子フラグメントを扱うFRATTVAEを組み合わせ、物性値も条件として生成可能な深層モデルを構築した。生成した化合物は従来手法より高いドッキングスコアや特異性を示した。さらに、fine-tuningにより、より有望な阻害剤候補も得られた。
RNAと結合する小分子としてアミノグリコシド（AG）系抗生物質に着目して研究を進めている。今年度は、従来の化合物アレイ法を改良した表面プラズモン共鳴（SPR）イメージングに基づく手法を確立した。
自然界における微生物と化合物の関係性をネットワークとして表現し、ネットワークからの特徴抽出によって化合物潜在空間を構築する新規の機械学習手法を開発した。抽出した特徴量を化合物―タンパク質相互作用予測に応用することで、予測精度を改善できることを示した。また、京大・塚野グループとの領域内共同研究により、機械学習を用いた新規骨格PKCリガンドの発見について論文発表を行った。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
再構成精度と生成品質のバランスを取ることができるFragment Tree Transformer-based VAE（FTTVAE）を開発し，大規模学習モデルを構築できた。タンパク質言語モデルとFRATTVAEを組み合わせた新たなタンパク質特異的化合物生成モデルを構築し、従来手法に比べて優れたDocking Scoreや生成効率を達成した。特に、fine-tuningを加えることで、タンキラーゼの活性部位への選択的結合を示す新規阻害剤候補の創出に成功し、モデルの有用性を実証した。
Kanamycinを始めとするAG系抗生物質を糖の数（分子サイズ）で分類したAGライブラリーを作製した。末端にチオール基とアリールジアジリンを有するリンカーを作製し、金コートした基盤上にAGライブラリーを固定化した。
化合物潜在空間の表現力を高めるため、自然界における生物種と化合物の関係性を情報源として利用する機械学習技術を開発している。今年度は微生物とそれらが生合成する化合物のネットワークを対象として手法を開発し、概念実証に成功したと考えている。
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| Strategy for Future Research Activity |
今後は、本モデルのスケーラビリティを活かし、より広範な化学データベースへの応用を行うとともに、モデル剪定や知識蒸留により計算効率を高める。さらに、生物学的アッセイの結果をフィードバックとして取り入れ、生成化合物の薬理活性向上を図り、創薬応用に向けた現実的な展開を目指す。また、今後も班員より多くの化合物構造を収集することで、本領域でしか成しえない世界でも類を見ない化合物潜在空間を構築して、最終的にはAIプラットフォームの強固な基盤を構築していく。
RNAとAG系抗生物質の結合をSPRイメージングで測定し、構造活性相関を明らかにする。RNA-小分子化合物とタンパク質-小分子化合物の検出法による相違点を考察する。
微生物以外の生物種や生合成以外の関係性（例えば毒性など）を考慮したネットワークの拡充を行い、化合物潜在空間の表現力をさらに高めることを目指す。また、潜在空間からの化合物生成を行えるよう、機械学習のモデル構造を識別型から生成型へと改良する。
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