Efficient extension of chemical library by chemoselective modification of complex molecules

• Project Area: Latent Chemical Space Based on Diverse Natural Products for Bio-active Molecular Design
• Project/Area Number: 23H04890
• Research Category: Grant-in-Aid for Transformative Research Areas (A)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Transformative Research Areas, Section (II)
• Research Institution: Kyushu University
• Principal Investigator: 丹羽 節 九州大学, 薬学研究院, 教授 (30584396)
• Project Period (FY): 2023-04-01 – 2028-03-31
• Project Status: Granted (Fiscal Year 2026)
• Budget Amount: ¥73,320,000 (Direct Cost: ¥56,400,000、Indirect Cost: ¥16,920,000); Fiscal Year 2026: ¥13,000,000 (Direct Cost: ¥10,000,000、Indirect Cost: ¥3,000,000); Fiscal Year 2025: ¥11,700,000 (Direct Cost: ¥9,000,000、Indirect Cost: ¥2,700,000); Fiscal Year 2024: ¥10,530,000 (Direct Cost: ¥8,100,000、Indirect Cost: ¥2,430,000); Fiscal Year 2023: ¥22,880,000 (Direct Cost: ¥17,600,000、Indirect Cost: ¥5,280,000)
• Keywords: 有機合成化学 / 精密改変 / ユビキタス官能基 / ラジカル / アライン / 生物活性化合物 / 光反応 / パラジウム触媒反応 / 求電子的活性化 / 有機化学 / 芳香族ラジカル / アリール化反応 / トリアゼン

Outline of Research at the Start

天然物などの生物活性化合物に広く見られる酸素官能基や窒素官能基を配向基として活用し、低極性部位を精密変換する手法を開発する。主には、独自に開発した金属中心の求電子的活性化法を基軸として、遷移金属触媒を用いた近接部位選択的な変換法の開発に取り組む。これと並行して、配向基の概念をラジカル反応の位置制御に応用した化学選択的変換法の開発を行う。これらを駆使して、生物活性化合物の精密改変法を創出する。

Outline of Annual Research Achievements

本研究は、複雑な化学構造を持つ化合物群を効率よく得るための有機合成戦略として、すでに複雑な化学構造を持つ入手容易な化合物資源の精密変換により、新規複雑化合物を短工程で得る手法の確立を目指している。具体的には、天然物などの生物活性化合物に広く見られる酸素官能基や窒素官能基などを配向基として活用し、低極性部位を精密変換する手法の開発に取り組んでいる。本年度は具体的に以下の内容について検討を進めた。
(1) 光照射によるラジカル発生法：昨年度までに光照射を起点とするラジカル発生法を開発した。本年度は本手法を用いた変換の多様化に取り組み、発生させたラジカルが炭素-炭素結合を含む様々な共有結合形成に活用できることを明らかにした。一方で、生じたラジカルの水素引き抜き反応による副生成物が多量に発生することがわかった。本手法を用いた複雑化合物の精密変換の実現に向け、2025年度はこの課題の克服を目指す。
(2) 有機遷移金属錯体の求電子的活性化：研究代表者はすでに、有機（ハロ）パラジウム錯体の脱ハロゲンに基づく求電子的活性化法を開発し、これを用いた触媒反応の開拓に取り組んでいる。昨年度までに、求電子的に活性化された中間体がシリルエノラートと反応し、対応するカルボニル化合物のα位アリール化体が得られることを見出している。本年度も引き続き求核剤の探索を続けた結果、反応系中で調製可能なエナミンが反応し、同等の生成物が得られることを明らかにした。反応条件の最適化および予備的な基質適用範囲の検討を進めたところ、シリルエノラートとエナミンの反応性に相補性が見られた。2025年度は本反応の精査を継続するとともに、反応機構に関する詳細な検討を進める。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

(1) 光照射によるラジカル発生法：これまでに独自のラジカル発生法の開発、その評価と課題抽出を実施できたため、本計画は順調に推移したと評価できる。次年度に課題克服に向けた検討を行い、期間中に有機合成法への適用を目指し、引き続き検討を進めていく。
(2) 有機遷移金属錯体の求電子的活性化：研究計画の2年間を通じて、求電子的活性化を活かした触媒反応の開拓を十分に行うことができた。ここで得られた知見を反応機構面から十分に理解することで、変換効率の向上、適用可能な求核剤の拡大と、求電子的活性化に資する触媒設計に関する知見を深めていく。

Strategy for Future Research Activity

(1) 光照射によるラジカル発生法：独自に開発した光発生法は、光という外部刺激に依存していることから、ラジカルの発生速度の制御が可能である。また、別途トリアゼンの構造によってもその速度の制御が可能であることを予備的に見出している。2025年度はラジカルの発生速度を低下させ、反応系中に存在するラジカル濃度を制限することにより、副反応の抑制による変換効率の向上を目指して検討を行う。ここで得られる知見は法手法によって発生させたラジカルを用いる変換の基盤となることから、反応速度解析等を通じて慎重に検討する。
(2) 有機遷移金属錯体の求電子的活性化：2025年度は反応機構解析を進める。具体的には、錯体反応によつ素過程の評価、分光学的手法による中間体の検出、計算化学による解析を進める。これらに加えて、共同研究を通じた情報科学的手法を用いた触媒設計指針の創出に着手する。以上の検討から得られた知見を実験化学的に評価することで、さらに変換効率の高い触媒の創出を目指す。

Research Products

• [Int'l Joint Research] Seoul National University Hospital(韓国)
• [Journal Article] Revisiting the Synthetic Utility of 4,5‐Dehydro[2.2]paracyclophane (2024)
  • Author(s): Taguchi Jumpei、Omoto Yuta、Uto Konami、Tabuchi Hitomi、Uekusa Hidehiro、Niwa Takashi、Hosoya Takamitsu
  • Journal Title: Advanced Synthesis & Catalysis Volume: 367 Issue: 2
  • DOI: 10.1002/adsc.202400986
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Red‐light Emitting Orthogonally Trireactive Gold Nanoclusters for the Synthesis of Multifunctionalized Nanomaterials (2024)
  • Author(s): Watanabe Kenji、Uetake Yuta、Hata Machi、Kuwano Anna、Yamamoto Riko、Yamamoto Yasutomo、Kodera Masahito、Kitagishi Hiroaki、Niwa Takashi、Hosoya Takamitsu
  • Journal Title: Small Volume: - Issue: 17 Pages: 2408747-2408747
  • DOI: 10.1002/smll.202408747
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Palladium-Catalyzed ipso-Borylation of Aryl Halides Promoted by Lewis Acid-Mediated Electrophilic Activation of Aryl(halo)palladium(II) Complex (2023)
  • Author(s): Niwa Takashi、Takimoto Tadashi、Sakata Yuki、Hosoya Takamitsu
  • Journal Title: Organic Letters Volume: 25 Issue: 45 Pages: 8173-8177
  • DOI: 10.1021/acs.orglett.3c03531
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Synthesis of Multisubstituted Aromatics via 3-Triazenylarynes (2023)
  • Author(s): Taguchi Jumpei、Okuyama Takumi、Tomita Satomi、Niwa Takashi、Hosoya Takamitsu
  • Journal Title: Organic Letters Volume: 25 Issue: 38 Pages: 7030-7034
  • DOI: 10.1021/acs.orglett.3c02615
  • Peer Reviewed
• [Presentation] ホウ素を基軸とする分子プローブ合成戦略の開拓 (2024)
  • Author(s): 丹羽節
  • Organizer: 理・工・生命環境学部講演会（関西学院大学）
  • Invited
• [Presentation] 多機能ナノ材料合成のためのクリッカブルな二反応性小型金ナノクラスター (2024)
  • Author(s): 渡邊賢司, Qiyue Mao, Zhouen Zhang, 畑 真知, 小寺政人, 北岸宏亮, 丹羽 節, 細谷孝充
  • Organizer: 日本ケミカルバイオロジー学会第18回年会
• [Presentation] クリッカブルな二反応性金ナノクラスターの合成と赤色光誘導アンケージングへの応用 (2024)
  • Author(s): 渡邊賢司, Qiyue Mao, Zhouen Zhang, 畑真知, 山本康友, 小寺政人, 北岸宏亮, 丹羽節, 細谷孝充
  • Organizer: 第18回バイオ関連化学シンポジウム
• [Presentation] 3-アリールアラインの分子内環化による温和なヘテロ多環芳香族化合物合成 (2024)
  • Author(s): 趙 文康, 丹羽 節, 隅田有人, 細谷孝充
  • Organizer: 第14回CSJ化学フェスタ
• [Presentation] 窒素上すべてがsp2炭素で置換されたトリアゼンの合成法の開発と光物性の評価 (2024)
  • Author(s): 磯田龍志, 丹羽 節, 細谷孝充
  • Organizer: 第14回CSJ化学フェスタ
• [Presentation] クリッカブルな二反応性小型金ナノクラスターの合成と多機能ナノ材料開発への応用 (2024)
  • Author(s): 渡邊賢司, Qiyue Mao, Zhouen Zhang, 畑真知, 山本康友, 小寺政人, 北岸宏亮, 植竹裕太, 櫻井英博, 丹羽節, 細谷孝充
  • Organizer: 第50回反応と合成の進歩シンポジウム
• [Presentation] 複雑分子の精密改変による機能性分子の開発 (2024)
  • Author(s): 丹羽節
  • Organizer: 第55回中部化学関係学協会支部連合秋季大会
  • Invited
• [Presentation] Synthetic Strategies to Promote Molecular Imaging Study with Complex Molecules (2024)
  • Author(s): Takashi Niwa
  • Organizer: Annual meeting of Korean Society of Radiopharmaceuticals and Molecular Probes (KSRAMP)
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] 紫外光照射により加速する芳香族トリアゼンのipso-アジド化反応 (2024)
  • Author(s): 江蔵大和, 丹羽節, 渡邊賢司, 福田悟, 喜井勲, 細谷孝充
  • Organizer: 第125回有機合成シンポジウム
• [Presentation] 紫外光照射により加速する芳香族トリアゼンのipso-アジド化反応 (2024)
  • Author(s): 丹羽節, 江蔵大和, 磯田龍志, 渡邊賢司, 福田悟, 喜井勲, 細谷孝充
  • Organizer: 学術変革領域研究（A）「潜在空間分子設計」第１回若手の会
• [Presentation] 紫外光照射により加速する芳香族トリアゼンのipso-アジド化反応 (2024)
  • Author(s): 丹羽節, 江蔵大和, 磯田龍志, 渡邊賢司, 福田悟, 喜井勲, 細谷孝充
  • Organizer: 学術変革領域研究（A）「潜在空間分子設計」第１回リトリート
• [Presentation] Reaction discovery for modification of bioactive compounds (2024)
  • Author(s): Takashi Niwa
  • Organizer: Zasshikai seminar 1975 th（東京大学理学部化学教室主催）
  • Invited
• [Presentation] 光照射により芳香族トリアゼンから生じる芳香族ジアゾニウム塩の多彩な変換反応 (2024)
  • Author(s): 江蔵大和, 丹羽節, 渡邊賢司, 福田悟, 喜井勲, 細谷孝充
  • Organizer: 日本薬学会第145年会
• [Presentation] ルイス酸を用いる鈴木・宮浦クロスカップリング反応による2-フルオロジエンの合成 (2024)
  • Author(s): 中村月南, 丹羽節
  • Organizer: 日本薬学会第145年会
• [Presentation] 塩基の代わりにルイス酸を用いるパラジウム触媒によるケトンのα位アリール化 (2024)
  • Author(s): 梶山諒, 丹羽節
  • Organizer: 日本薬学会第145年会
• [Presentation] 赤色光を発する三反応性金ナノクラスターの合成と多機能ナノ材料開発への応用 (2024)
  • Author(s): 渡邊賢司, 植竹裕太, 畑真知, 桑野杏那, 山本莉子, 山本康友, 小寺政人, 北岸宏亮, 丹羽節, 細谷孝充
  • Organizer: 日本薬学会第145年会
• [Presentation] 光により加速される芳香族トリアゼンのアジド化反応 (2024)
  • Author(s): 江蔵大和, 丹羽節, 渡邊賢司, 細谷孝充
  • Organizer: 日本化学会第104春季年会
• [Presentation] 窒素上すべてがsp2炭素で置換された芳香族トリアゼンの合成と光物性の評価 (2024)
  • Author(s): 磯田龍志, 丹羽節, 隅田有人, 細谷孝充
  • Organizer: 日本化学会第104春季年会
• [Presentation] ルイス酸を用いる鈴木・宮浦クロスカップリング反応による3-アリールアライン前駆体の合成とその活用 (2024)
  • Author(s): 趙文康, 丹羽節, 隅田有人, 細谷孝充
  • Organizer: 日本化学会第104春季年会
• [Presentation] 1,3-ジアリールトリアゼンの変換による芳香族トリアゼン合成法の開発 (2023)
  • Author(s): 磯田龍志, 丹羽節, 細谷孝充
  • Organizer: 第 84 回有機合成化学協会関東支部シンポジウム
• [Presentation] 1-アリールトリアゼンへの紫外光照射による芳香族アジド合成法の開発 (2023)
  • Author(s): 江蔵大和, 丹羽節, 細谷孝充
  • Organizer: 第 84 回有機合成化学協会関東支部シンポジウム
• [Presentation] Lewis acid-mediated Suzuki-Miyaura cross-coupling reaction (2023)
  • Author(s): Takashi Niwa
  • Organizer: Tateshina Conference on Organic Chemistry 2023
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] 金触媒を用いた環化反応による芳香族トリアゼンの新規合成法の開発 (2023)
  • Author(s): 磯田龍志, 丹羽節, 細谷孝充
  • Organizer: 第39回有機合成化学セミナー
• [Presentation] 光照射による芳香族トリアゼンのアジド化反応 (2023)
  • Author(s): 江蔵大和, 丹羽節, 細谷孝充
  • Organizer: 第52回複素環化学討論会
• [Presentation] ホウ素を基軸とする分子プローブ合成戦略 (2023)
  • Author(s): 丹羽節
  • Organizer: 有機合成化学協会九州・山口支部 2023年度第2回有機合成化学講演会
  • Invited
• [Presentation] Photoinduced ipso-Azidation of 1-Aryltriazenes (2023)
  • Author(s): Yamato Ezo, Takashi Niwa, Takamitsu Hosoya
  • Organizer: IKCOC-15
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 3-トリアゼニルアライン活性種を経る変換による多置換芳香族の合成 (2023)
  • Author(s): 奥山拓海, 田口純平, 冨田里美, 丹羽 節, 細谷孝充
  • Organizer: 第85回有機合成化学協会関東支部シンポジウム
• [Presentation] Lewis Acid-Promoted Suzuki-Miyaura Cross-Coupling Reaction (2023)
  • Author(s): Takashi Niwa
  • Organizer: The 3rd Sino-Japanese Symposium on Catalysis for Precision Synthesis
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] PETイメージングを推進する化学研究 (2023)
  • Author(s): 丹羽節
  • Organizer: 理研シンポジウム「第21回 分析・解析技術と化学の最先端」
  • Invited