細胞・臓器老化におけるタンパク質寿命動態

• Project Area: Shin-biology regulated by protein lifetime
• Project/Area Number: 23H04918
• Research Category: Grant-in-Aid for Transformative Research Areas (A)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Transformative Research Areas, Section (III)
• Research Institution: The University of Tokyo
• Principal Investigator: 村田 茂穂 東京大学, 大学院薬学系研究科(薬学部), 教授 (20344070)
• Project Period (FY): 2023-04-01 – 2028-03-31
• Project Status: Granted (Fiscal Year 2026)
• Budget Amount: ¥185,250,000 (Direct Cost: ¥142,500,000、Indirect Cost: ¥42,750,000); Fiscal Year 2026: ¥34,970,000 (Direct Cost: ¥26,900,000、Indirect Cost: ¥8,070,000); Fiscal Year 2025: ¥34,190,000 (Direct Cost: ¥26,300,000、Indirect Cost: ¥7,890,000); Fiscal Year 2024: ¥33,800,000 (Direct Cost: ¥26,000,000、Indirect Cost: ¥7,800,000); Fiscal Year 2023: ¥46,800,000 (Direct Cost: ¥36,000,000、Indirect Cost: ¥10,800,000)
• Keywords: タンパク質寿命 / 細胞老化 / プロテアソーム / ユビキチン / リソソーム / 質量分析 / 個体老化 / プロテオーム / 液滴

Outline of Research at the Start

タンパク質恒常性の破綻は老化において普遍的に観察され、プロテアソームの加齢依存性機能低下の関与が知られる。しかし、その結果としてどのようなタンパク質動態変化が生じ、臓器の機能低下や個体老化に影響を及ぼしているのか不明である。また、老化細胞においてプロテアソームはどのようなタンパク質を分解し、表現型に役割を果たしているのか、ほとんど知られていない。本研究では、老化細胞におけるプロテアソームによるタンパク質分解の役割の解明、加齢依存性プロテアソーム機能低下によるタンパク質寿命動態変動の解析とその病態生理的意義の解明、老化に関与するタンパク質の寿命を自在に操るケミカルツールの開発を目指す。

Outline of Annual Research Achievements

本研究では、老化細胞におけるプロテアソームによるタンパク質分解の役割の解明、加齢依存性プロテアソーム機能低下による各種組織のタンパク質寿命動態変動の解析とその病態生理的意義の解明、さらにその理解に基づいて老化に関与するタンパク質の寿命を自在に操るケミカルツールの開発を目的とする。本研究では、老化におけるタンパク質動態変動がほとんど未解明である哺乳類細胞およびマウス個体を用い、以下の計画により老化時のタンパク質寿命制御の基本原理の
解明を目指した。
1.プロテアソームは、非老化細胞では核と細胞質に均一に存在するが、細胞が老化すると核内に多数の液滴を形成することを発 見し、SANPs (senescence-associated nuclear proteasome foci)と命名した。SANPsはタンパク質分解の場として働くこと、液滴解消により老 化細胞の特徴であるSASPが著しく減弱することを見出した。老化細胞におけるタンパク質分解の基質とその意義はこれまで全く研 究されていないたえ、細胞老化の過程を通じた経時的なタンパク質寿命の網羅的計測を実施した。
2.タンパク質恒常性の破綻は老化の大きな要因と考えられているが、実際にどの臓器にどのようなタンパク質が蓄積され、臓器機能障害や老化に 影響しているのか、未解明である。マウス各種臓器を用いて加齢に伴うプロテオーム変動、ユビキチン化ペプチドの網羅的同定(ユビキトーム )、RNA-Seqを同一サンプルで解析した。一つのタンパク質について、実際に加齢依存性プロテアソーム機能低下依存的に蓄
積することを明らかにした。さらに、遺伝性ジストニア変異原因遺伝子THAP1がプロテアソーム機能に極めて重要な働きをすることを明らかにし、脳機能低下とプロテアソーム機能低下との関連を強く示唆した。

Current Status of Research Progress

1: Research has progressed more than it was originally planned.

Reason

老化細胞においてpSILACを用いた網羅的タンパク質半減期測定を実施し、若齢細胞と大きく半減期の様相が異なることを明らかにし、老化細胞特有のタンパク質分解メカニズムがあることを突き止めた。さらに、遺伝性ジストニア原因遺伝子THAP1がプロテアソーム機能に極めて重要な働きを担うことを明らかにし、脳老化とプロテアアソーム機能との強い関連を示唆した。

Strategy for Future Research Activity

老化細胞における網羅的タンパク質半減期測定の解析を継続し、老化細胞におけるタンパク質分解変容の意義お呼びその法則性の解明に挑む。

Research Products

• [Journal Article] The DYT6 dystonia causative protein THAP1 is responsible for proteasome activity via PSMB5 transcriptional regulation (2025)
  • Author(s): Wang Yan、Wang Yi、Iriki Tomohiro、Hashimoto Eiichi、Inami Maki、Hashimoto Sota、Watanabe Ayako、Takano Hiroshi、Motosugi Ryo、Hirayama Shoshiro、Sugishita Hiroki、Gotoh Yukiko、Yao Ryoji、Hamazaki Jun、Murata Shigeo
  • Journal Title: Nature Communications Volume: 16 Issue: 1 Pages: 1600-1600
  • DOI: 10.1038/s41467-025-56867-x
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Vacuolar Sts1 Degradation‐Induced Cytoplasmic Proteasome Translocation Restores Cell Proliferation (2025)
  • Author(s): Ohigashi Noritaka、Hirayama Shoshiro、Yashiroda Hideki、Murata Shigeo
  • Journal Title: Genes to Cells Volume: 30 Issue: 2
  • DOI: 10.1111/gtc.70004
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Intrinsic signaling pathways modulate targeted protein degradation (2024)
  • Author(s): Mori Yuki、Akizuki Yoshino、Honda Rikuto、Takao Miyu、Tsuchimoto Ayaka、Hashimoto Sota、Iio Hiroaki、Kato Masakazu、Kaiho-Soma Ai、Saeki Yasushi、Hamazaki Jun、Murata Shigeo、Ushijima Toshikazu、Hattori Naoko、Ohtake Fumiaki
  • Journal Title: Nature Communications Volume: 15 Issue: 1 Pages: 5379-5379
  • DOI: 10.1038/s41467-024-49519-z
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Changes in brain proteasome dynamics associated with aging (2024)
  • Author(s): Nago Nodoka、Murata Shigeo、Tanaka Keiji、Tanahashi Nobuyuki
  • Journal Title: Genes to Cells Volume: - Issue: 5 Pages: 1-8
  • DOI: 10.1111/gtc.13113
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Relationships between protein degradation, cellular senescence, and organismal aging (2024)
  • Author(s): Hamazaki Jun、Murata Shigeo
  • Journal Title: The Journal of Biochemistry Volume: 175 Issue: 5 Pages: 473-480
  • DOI: 10.1093/jb/mvae016
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Acute irradiation causes a long-term disturbance in the heterogeneity and gene expression profile of medullary thymic epithelial cells (2023)
  • Author(s): Horie Kenta、Namiki Kano、Kinoshita Kyouhei、Miyauchi Maki、Ishikawa Tatsuya、Hayama Mio、Maruyama Yuya、Hagiwara Naho、Miyao Takahisa、Murata Shigeo、Kobayashi Tetsuya J.、Akiyama Nobuko、Akiyama Taishin
  • Journal Title: Frontiers in Immunology Volume: 14 Pages: 1186154-1186154
  • DOI: 10.3389/fimmu.2023.1186154
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Senescent cells form nuclear foci that contain the 26S proteasome (2023)
  • Author(s): Iriki Tomohiro、Iio Hiroaki、Yasuda Shu、Masuta Shun、Kato Masakazu、Kosako Hidetaka、Hirayama Shoshiro、Endo Akinori、Ohtake Fumiaki、Kamiya Mako、Urano Yasuteru、Saeki Yasushi、Hamazaki Jun、Murata Shigeo
  • Journal Title: Cell Reports Volume: 42 Issue: 8 Pages: 112880-112880
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2023.112880
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Caspase cleaves<i>Drosophila</i><scp>BubR1</scp>to modulate spindle assembly checkpoint function and lifespan of the organism (2023)
  • Author(s): Shinoda Natsuki、Horikoshi Misuzu、Taira Yusuke、Muramoto Masaya、Hirayama Shoshiro、Murata Shigeo、Miura Masayuki
  • Journal Title: The FEBS Journal Volume: 290 Issue: 17 Pages: 4200-4223
  • DOI: 10.1111/febs.16811
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] PAC1 deficiency protects obese male mice from immobilization-induced muscle atrophy by suppressing FoxO-atrogene axis (2023)
  • Author(s): Li Qifang、Ishii Kiyo-aki、Kamoshita Kyoko、Takahashi Kenta、Abuduwaili Halimulati、Takayama Hiroaki、Galicia-Medina Cynthia M、Tanida Ryota、Oo Hein Ko、Gafiyatullina Guzel、Yao Xingyu、Abuduyimiti Tuerdiguli、Hamazaki Jun、Harada Kenichi、Murata Shigeo、Takamura Toshinari
  • Journal Title: Endocrinology Volume: - Issue: 6 Pages: 164-165
  • DOI: 10.1210/endocr/bqad065
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] ユビキチン化新生タンパク質の核外搬出機構とその生理的意義の解明 (2024)
  • Author(s): 平山尚志郎、松井誠社、伊藤隆裕、村田茂穂
  • Organizer: 第76回日本細胞生物学会大会
  • Invited
• [Presentation] Spatial regulation and degradation of ubiquitinated nascent chains (2024)
  • Author(s): Shoshiro Hirayama, Seito Matsui, Takahiro Itou, Shigeo Murata
  • Organizer: International symposium on Multifaceted Protein Dynamics
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Identification of factors modulating the clearance of aggregate-prone tau by genome-wide CRISPR screening (2024)
  • Author(s): Yusen Men, Shoshiro Hirayama, Shinpei Ao, Yasuyuki Sakurai, Megan Lo, Shigeo Murata
  • Organizer: タンパク質寿命が制御するシン・バイオロジー第1回班会議
• [Presentation] Identification of factors modulating the clearance of aggregate-prone tau by genome-wide CRISPR screening (2024)
  • Author(s): Yusen Men, Shoshiro Hirayama, Shinpei Ao, Yasuyuki Sakurai, Megan Lo, Shigeo Murata
  • Organizer: 第23回東京大学生命科学シンポジウム
• [Presentation] 加齢とともに脳において凝集するタンパク質の探索とその生理的意義の解明 (2024)
  • Author(s): 渡邊綾香、平山尚志郎、小湊樹、高鳥翔、Juan A. Varela、富田泰輔、村田茂穂
  • Organizer: 第97回日本生化学会大会
• [Presentation] リソソーム分解を誘導するPROTACの分子機構の解明 (2024)
  • Author(s): 橋本創太, 築茂由則、大岡伸通、遠藤彬則、大竹史明、佐伯泰、村田茂穂, 内藤幹彦
  • Organizer: 学変（A) 第３回班会議
• [Presentation] プロテアソーム分解とリソソーム分解の両分解系を誘導するSNIPER(ABL)の分子機構解明 (2024)
  • Author(s): 橋本創太, 築茂由則、大岡伸通、遠藤彬則、大竹史明、佐伯泰、村田茂穂, 内藤幹彦
  • Organizer: 第97回日本生化学会大会
• [Presentation] ゲノムワイドCRISPRiスクリーニングによる新規プロテアソーム機能制御因子の同定 (2024)
  • Author(s): 稲見真紀、川邉明広、濱崎純、村田茂穂
  • Organizer: 第97回日本生化学会大会
• [Presentation] ユビキチン化新生タンパク質が核外へ搬出されるメカニズムとその生理的意義の解明 (2024)
  • Author(s): 松井 誠杜、伊藤 隆裕、平山 尚志郎、村田 茂穂
  • Organizer: 第97回日本生化学会大会
• [Presentation] 栄養状態の変化とAKIRIN2によるプロテアソームの局在制御機構の解明 (2024)
  • Author(s): ○澤 大毅, 村田 茂穂, 平山 尚志郎, Megan Lo_
  • Organizer: 第97回日本生化学会大会
• [Presentation] 核UFD経路のユビキチンE３リガーゼを介したp53代謝制御機構の解明 (2024)
  • Author(s): ◯炭竃凜大朗、平山尚志郎、柳川貴宏、西澤晏理、小迫英尊、村田茂穂
  • Organizer: 第97回日本生化学会大会
• [Presentation] 細胞老化に伴う新規プロテアソーム核内foci SANPs(senescence-associated nuclear proteasome foci)の発見 (2024)
  • Author(s): 飯尾浩章
  • Organizer: 第97回日本生化学会大会
• [Presentation] The ESCRT machinery mediates both microautophagy and proteasomal degradation of amyloidogenic tau (2024)
  • Author(s): Yusen Men, Shoshiro Hirayama, Shinpei Ao, Yasuyuki Sakurai, Megan Lo, Shigeo Murata
  • Organizer: International symposium on Multifaceted Protein Dynamics
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] ゲノムワイドCRISPRiスクリーニングによる新規プロテアソーム機能制御因子の同定 (2024)
  • Author(s): 稲見真紀、川邉明広、濱崎純、村田茂穂
  • Organizer: 学変（A）「タンパク質寿命が制御するシン・バイオロジー」第３回班会議
• [Presentation] Identification of factors modulating the clearance of aggregate-prone tau by genome-wide CRISPR screening (2023)
  • Author(s): Yusen Men, Shoshiro Hirayama, Shinpei Ao, Yasuyuki Sakurai, Megan Lo, Shigeo Murata
  • Organizer: 第22回東京大学生命科学シンポジウム
• [Presentation] Identification of factors modulating the clearance of aggregate-prone tau by genome-wide CRISPR screening (2023)
  • Author(s): Yusen Men, Shoshiro Hirayama, Shinpei Ao, Yasuyuki Sakurai, Megan Lo, Shigeo Murata
  • Organizer: 12th General Meeting of the International Proteolysis Society
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 非典型的翻訳産物を含めた新規タンパク質品質管理機構のユビキトームによる可視化 (2023)
  • Author(s): 平山尚志郎、伊藤隆裕、村田茂穂
  • Organizer: 「マルチファセット・プロテインズー拡大し変容するタンパク質の世界」班会議
• [Presentation] 核UFD経路のE3リガーゼによるp53代謝制御機構の解明 (2023)
  • Author(s): 柳川貴宏、平山尚志郎、西澤晏理、小迫英尊、村田茂穂
  • Organizer: 第22回東京大学生命科学シンポジウム
• [Presentation] Identifying the neurological pool of proteins which aggregate upon aging in mice and elucidating their physiological significance. (2023)
  • Author(s): Ayaka Watanabe, Shoshiro Hirayama, Itsuki Kominato, Sho Takatori, Juan A Varela, Taisuke Tomita, and Shigeo Murata
  • Organizer: 12th General Meeting of the International Proteolysis Society
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 加齢依存的に蓄積するタンパク質凝集体の同定とその生理的意義の解明 (2023)
  • Author(s): 渡邊綾香、小湊樹、平山尚志郎、高鳥翔、Juan A. Varela、富田泰輔、村田茂穂
  • Organizer: 第96回日本生化学会大会
• [Presentation] ESCRT-I複合体は、小胞体上のコレステロール合成酵素のプロテアソーム分解に関与する (2023)
  • Author(s): 松井 誠杜、門 禹森、平山 尚志郎、小迫 英尊、村田 茂穂
  • Organizer: 第96回日本生化学会大会
• [Presentation] The ubiquitin ligase RNF181 plays a pivotal role in sustaining the mammalian proteasome activity under proteasome impairment (2023)
  • Author(s): Jun Kishiki, Shota Okuno, Eiichi Hashimoto, Shoshiro Hirayama, Hidetaka Kosako, Jun Hamazaki, and Shigeo Murata
  • Organizer: 第96回日本生化学会大会
• [Presentation] 核UFD経路 E3 ligaseとMDM2の連携によるp53の分解メカニズムの解明 (2023)
  • Author(s): 柳川貴宏、平山尚志郎、西澤晏理、小迫英尊、村田茂穂
  • Organizer: 第96回日本生化学会大会
• [Presentation] 哺乳類プロテアソームの新規転写因子の同定 (2023)
  • Author(s): 橋本創太、 王妍、董瑶加、平山尚志郎、濱崎純、 村田茂穂
  • Organizer: 第96回生化学会大会
• [Presentation] ユビキチン様タンパク質FUBIによるタンパク質修飾機構とその生理的意義の解明 (2023)
  • Author(s): 石田 ちひろ、平山 尚志郎、高橋 宏隆、澤崎 達也、村田 茂穂
  • Organizer: 第96回日本生化学会大会
• [Presentation] 細胞老化に伴う新規プロテアソーム核内foci SANPs(senescence-associated nuclear proteasome foci）の発見 (2023)
  • Author(s): 飯尾浩章
  • Organizer: 第96回日本生化学会大会
• [Presentation] プロテアソーム活性を指標にしたCRISPRスクリーニングによる哺乳類プロテアソームの機能制御因子の網羅的探索 (2023)
  • Author(s): 稲見真紀, 川邉明広, 平山尚志郎, 榎本豊, 北村俊雄, 濱崎純, 村田茂穂
  • Organizer: 第96回日本生化学会大会
• [Presentation] 非典型的翻訳産物を含めた新規タンパク質品質管理機構のユビキトームによる可視化 (2023)
  • Author(s): 平山尚志郎、伊藤隆裕、村田茂穂
  • Organizer: 学術変革領域「マルチファセット・プロテインズ」 第5回領域会議
• [Presentation] ESCRT-I複合体が小胞体上のコレステロール合成酵素のプロテアソーム分解に関与することの生理的意義の解明 (2023)
  • Author(s): 平山 尚志郎、松井 誠杜、門 禹森、小迫 英尊、村田 茂穂
  • Organizer: _部科学省 科学研究費補助_「新学術領域研究」 第5 回「マルチモードオートファジー」班会議 第15 回 オートファジー研究会
• [Remarks] 「タンパク質寿命」領域ホームページ
  • URL: https://www.proteinlifetime.jp
• [Remarks] 研究室ホームページ
  • URL: https://tanpaku.f.u-tokyo.ac.jp/index.html
• [Remarks] 学術変革領域「タンパク質寿命」ホームページ
  • URL: https://www.proteinlifetime.jp