タンパク質寿命の変容と血管狭窄

Planned Research

Project Area	Shin-biology regulated by protein lifetime
Project/Area Number	23H04920
Research Category	Grant-in-Aid for Transformative Research Areas (A)
Allocation Type	Single-year Grants
Review Section	Transformative Research Areas, Section (III)
Research Institution	Showa University
Principal Investigator	森戸大介昭和大学, 医学部, 講師 (20514251)
Project Period (FY)	2023-04-01 – 2028-03-31
Project Status	Granted (Fiscal Year 2024)
Budget Amount *help	¥105,170,000 (Direct Cost: ¥80,900,000、Indirect Cost: ¥24,270,000) Fiscal Year 2025: ¥19,500,000 (Direct Cost: ¥15,000,000、Indirect Cost: ¥4,500,000) Fiscal Year 2024: ¥19,370,000 (Direct Cost: ¥14,900,000、Indirect Cost: ¥4,470,000) Fiscal Year 2023: ¥26,000,000 (Direct Cost: ¥20,000,000、Indirect Cost: ¥6,000,000)
Keywords	ミステリン / RNF213 / もやもや病 / ユビキチン / タンパク質寿命
Outline of Research at the Start	脳血管狭窄を起点とする難治疾患もやもや病の責任遺伝子産物はユビキチンリガーゼであり、幅広いタンパク質をユビキチン化し、それらの寿命を制御する。本因子ミステリン（別名RNF213）の基質選択性は生理的・病的条件下で異なっており、従って生理的・病的条件ごとに異なる細胞内プロテオームサブセットの寿命を制御すると考えられる。本研究ではその実態とメカニズムの解明、さらにそれらタンパク質寿命の変容がもやもや病および関連の血管狭窄を導くメカニズムの解明に取り組む。
Outline of Annual Research Achievements	脳血管疾患もやもや病の責任遺伝子産物であるユビキチンリガーゼ・ミステリン（別名RNF213）は、生理的・病的条件下において脂肪滴、サルモネラ菌など、細胞内・外に由来する多様な細胞内標的構造体を認識し、それらの表面を広汎にユビキチン化する。このユビキチン化の下流で、各条件における特異的タンパク質群の寿命制御が起こると考えられるが、その実態・メカニズムはほとんど解明されていない。今年度までに、ミステリンが各標的構造体に効率的かつ特異的に局在化し、標的表面を広汎にユビキチン化する培養細胞システムを構築し、ユビキチン・レムナントを指標とした質量分析法を用いて、各条件におけるユビキチン化基質群およびそのユビキチン化様式の精密同定を行った。この解析は次年度以降にも引き続き行っていくが、幾つかの条件においては、基質群およびそのユビキチン化様式の詳細について、今年度までに決定することができた。これら基質群の細胞内動態およびプロテアソーム経路、リソソーム経路を含む寿命制御経路、その結果として起こる細胞機能制御について検討を行い、一部の基質群においては特異的な寿命制御変容が起こることや、細胞機能に有意な影響をもたらすらしいことを見出した。併せて、ここで見出されたタンパク質寿命制御の変容が組織・個体レベルに及ぼす影響の解析や、ミステリンの分子内制御メカニズム、標的機能制御メカニズムの解析などを進め、一定の進捗があった。
Current Status of Research Progress	Current Status of Research Progress 2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned. Reason 当初計画をほぼ予定通りに進めている。
Strategy for Future Research Activity	当初計画を進めると共に、計画・公募研究班との共同研究の拡大を図る。