低温状態での脳機能動態

• Project Area: Hibernation biology 2.0: understanding regulated hypometabolism and its function
• Project/Area Number: 23H04944
• Research Category: Grant-in-Aid for Transformative Research Areas (A)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Transformative Research Areas, Section (III)
• Research Institution: Okinawa Institute of Science and Technology Graduate University
• Principal Investigator: 田中 和正 沖縄科学技術大学院大学, 記憶研究ユニット, 准教授 (10772650)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 坪田 有沙 (平野有沙) 筑波大学, 医学医療系, 助教 (60806230)
• Project Period (FY): 2023-04-01 – 2028-03-31
• Project Status: Granted (Fiscal Year 2025)
• Budget Amount: ¥145,080,000 (Direct Cost: ¥111,600,000、Indirect Cost: ¥33,480,000); Fiscal Year 2026: ¥27,950,000 (Direct Cost: ¥21,500,000、Indirect Cost: ¥6,450,000); Fiscal Year 2025: ¥27,430,000 (Direct Cost: ¥21,100,000、Indirect Cost: ¥6,330,000); Fiscal Year 2024: ¥27,040,000 (Direct Cost: ¥20,800,000、Indirect Cost: ¥6,240,000); Fiscal Year 2023: ¥34,320,000 (Direct Cost: ¥26,400,000、Indirect Cost: ¥7,920,000)
• Keywords: 冬眠 / 記憶 / 概日リズム / QIH / 海馬 / 記憶痕跡 / 視交叉上核

Outline of Research at the Start

一部の哺乳類は環境に応じて自身の体温と代謝を著しく下げる冬眠状態へと移行し、冬眠
時には行動や脳機能は抑制される。しかし、ひとたび冬眠から回復すれば完全に生体機能は
戻り、冬眠哺乳類は”冬眠前と同じ個体として”通常の生活へと戻る。このように極限まで機能が抑制された脳が分子・神経・回路レベルでどのように変化して低代謝状態に適応しているのか、さらに冬眠前と後でどのように時系列的な連続性が保たれるのか、という脳機能における拡張された恒常性の謎の解明に挑む。

Outline of Annual Research Achievements

本研究計画では、冬眠及び冬眠様低温・低代謝状態（QIH)において脳機能の時間的連続性がどのように担保されているのかを理解する。マウスにおけるQIHを利用し、その記憶と概日リズム維持のメカニズムに焦点を当てる。
研究計画は順調に進んでおり、近く論文投稿を予定している。我々は、QIH中の構造的・神経活動の極端な変化を網羅的に明らかにした。これらの脳の大規模な可塑的変化を伴いながらも、マウスはQIH前の様々な記憶を維持していることが分かった。これらのメカニズムを明らかにするため、電子顕微鏡イメージングを用いた高解像度での神経構造解析、大規模電気生理データの解析、QIH前後でのカルシウムイメージングを用いた海馬空間表象の解析、二光子顕微鏡を使ったスパイン構造の時系列変化、海馬記憶エングラムの操作や、そのシナプス構造の解析結果を、記憶損害を伴う無意識状態である長期全身麻酔状態と比較することにより、脳が極端な構造変化からその一貫性を保つためのメカニズムの一端を明らかにした。
また、分担班である平野との共同研究においても、Suprachiasmatic NucleusのQIH中の活動などから、その概日リズム維持機構を明らかににした。
これら二つの研究成果は論文投稿準備中であり、さらに今後の新たな研究展開の礎となる重要な知見である。

Current Status of Research Progress

1: Research has progressed more than it was originally planned.

Reason

当初5か年計画として申請した研究計画の大部分はすでに完了しており、ハイインパクトな論文として発表されることが期待される。残りの研究期間は、これらの知見をさらに発展・深化させ、冬眠研究のみならず、脳に秘められた全く新しい現象・機能をそのメカニズムとともに明らかにするという新規研究分野の開拓に貢献していく。

Strategy for Future Research Activity

本研究を通して、脳に秘められた未知の機能や現象が明らかになってきた。今後はこれらの機能・現象の全貌を明らかにするとともに、そのシステムレベル・分子レベルでのメカニズム解明に舵を切る。

Research Products

• [Int'l Joint Research] チェコ科学アカデミー(チェコ)
• [Journal Article] Crucial role of TFAP2B in the nervous system for regulating NREM sleep (2024)
  • Author(s): Nakai Ayaka、Kashiwagi Mitsuaki、Fujiyama Tomoyuki、Iwasaki Kanako、Hirano Arisa、Funato Hiromasa、Yanagisawa Masashi、Sakurai Takeshi、Hayashi Yu
  • Journal Title: Molecular Brain Volume: 17 Issue: 1 Pages: 13-13
  • DOI: 10.1186/s13041-024-01084-8
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Entrance-sealing behavior in the home cage: a defensive response to potential threats linked to the serotonergic system and manifestation of repetitive/stereotypic behavior in mice (2024)
  • Author(s): Horii-Hayashi Noriko、Masuda Kazuya、Kato Taika、Kobayashi Kenta、Inutsuka Ayumu、Nambu Miyu F.、Tanaka Kazumasa Z.、Inoue Koichi、Nishi Mayumi
  • Journal Title: Frontiers in Behavioral Neuroscience Volume: 17 Pages: 1-15
  • DOI: 10.3389/fnbeh.2023.1289520
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Silencing dentate newborn neurons alters excitatory/inhibitory balance and impairs behavioral inhibition and flexibility (2024)
  • Author(s): Li Haowei、Tamura Risako、Hayashi Daiki、Asai Hirotaka、Koga Junya、Ando Shota、Yokota Sayumi、Kaneko Jun、Sakurai Keisuke、Sumiyoshi Akira、Yamamoto Tadashi、Hikishima Keigo、Tanaka Kazumasa Z.、McHugh Thomas J.、Hisatsune Tatsuhiro
  • Journal Title: Science Advances Volume: 10 Issue: 2
  • DOI: 10.1126/sciadv.adk4741
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Aripiprazole disrupts cellular synchrony in the suprachiasmatic nucleus and enhances entrainment to environmental light?dark cycles in mice (2023)
  • Author(s): Li Ruoshi、Masuda Kosaku、Ono Daisuke、Kanbayashi Takashi、Hirano Arisa、Sakurai Takeshi
  • Journal Title: Frontiers in Neuroscience Volume: 17 Pages: 1201137-1201137
  • DOI: 10.3389/fnins.2023.1201137
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Measuring body temperature of freely moving mice under an optogenetics-induced long-term hypothermic state (2023)
  • Author(s): Takahashi Tohru M.、Sakurai Takeshi、Hirano Arisa
  • Journal Title: STAR Protocols Volume: 4 Issue: 2 Pages: 102321-102321
  • DOI: 10.1016/j.xpro.2023.102321
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Analysis of circadian rhythm components in EEG/EMG data of aged mice. (2023)
  • Author(s): Masuda K, Katsuda Y, Niwa Y, Sakurai T and Hirano A
  • Journal Title: Front. Neurosci. Volume: 17 Pages: 1173537-1173537
  • DOI: 10.3389/fnins.2023.1173537
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Singularity response reveals entrainment properties in mammalian circadian clock (2023)
  • Author(s): Masuda Kosaku、Kon Naohiro、Iizuka Kosuke、Fukada Yoshitaka、Sakurai Takeshi、Hirano Arisa
  • Journal Title: Nature Communications Volume: 14 Issue: 1 Pages: 2819-2819
  • DOI: 10.1038/s41467-023-38392-x
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Structure and Function of Neuronal Circuits linking Ventrolateral Preoptic Nucleus and Lateral Hypothalamic Area. (2023)
  • Author(s): Kseniia P, Saito YC, Niwa Y, Mizuno S, Takahashi S, Hirano A, Sakurai T
  • Journal Title: Journal of Neuroscience Volume: － Issue: 22 Pages: 4075-4092
  • DOI: 10.1523/jneurosci.1913-22.2023
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] Memories protected from extreme plasticity (2024)
  • Author(s): YuJu Lin, Kazumasa Z. Tanaka
  • Organizer: Gordon Research Conference, Optogenetics
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] Extreme Neuronal Plasticity Retains Memory (2024)
  • Author(s): Kazumasa Z. Tanaka
  • Organizer: US-Japan Synaptic Plasticity Conference
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] The role of circadian clock in Qrfp-expressing neurons induced hibernation (QIH) (2024)
  • Author(s): Arisa Hirano, Takeshi Sakurai
  • Organizer: The 27th Congress of the European Sleep Research Society
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] 冬眠様状態における脳機能ダイナミクスの解明 (2023)
  • Author(s): 平野有沙
  • Organizer: 第46回日本分子生物学会, シンポジウム
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 神経・免疫・内分泌の連動：日常を平穏に暮らすためのヒント (2023)
  • Author(s): 平野有沙
  • Organizer: 第46回日本神経科学大会
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Dynamic Nature of Memory Representation and the Hippocampal Network Revealed by the Hibernation-like State (2023)
  • Author(s): 田中和正
  • Organizer: 日本睡眠学会第45回定期学術集会・第30回日本時間生物学会学術大会 合同大会
  • Int'l Joint Research