オピオイドの継続存在による受容体数の減少に関する研究

• Project/Area Number: 01570115
• Research Category: Grant-in-Aid for General Scientific Research (C)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Research Field: General pharmacology
• Research Institution: Tokai University
• Principal Investigator: 岡 哲雄 東海大学, 医学部, 教授 (40055976)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 坂本 順司 東海大学, 医学部, 助手 (80175364) ; 松宮 輝彦 東海大学, 医学部, 助教授 (20056203)
• Project Period (FY): 1989
• Project Status: Completed (Fiscal Year 1989)
• Budget Amount: ¥2,000,000 (Direct Cost: ¥2,000,000); Fiscal Year 1989: ¥2,000,000 (Direct Cost: ¥2,000,000)
• Keywords: オピオイド受容体 / エンケファリン / デルタオピオイド受容体 / 受容体数減少 / 耐性発現機序

Research Abstract

生後15日目あるいは15日目以前のラットに、デルタオピオイド受容体のアゴニストの〔D-Ala^2,D-Leu^5〕-enkephalin(DADLE)を、1回あるいは2回以上投与し、生後15日目に断頭し、全脳を摘出し、脳の膜標本を作成し、標識オピオイドを用いて結合実験を行い、受容体の数の変化を研究した。DADLEの10^<-3>M生理食塩液溶液を、1回あるいは4時間毎に数回、0.1ml/10g皮下投与した。そして、最終投与後4時間に断頭した。1,2,3,6,あるいは18回投与により、^3H-〔D-Pen^2,DーPen^5〕-enkephalin(^3H-DPDPE)(デルタ受容体の特異的リガンド)の単位タンパク質量当りの結合量は生理食塩液投与群に比べ、いずれも有意に減少した。また、減少の程度は、投与回数に比例して大きくなり、18回投与では、結合量は対照群の約35%であった。なお、18回投与の脳膜標本を用い、飽和曲線を作った結果、結合量の減少は、親和性の減少に由来するのではなく、受容体数の減少に由来することが明らかにされた。また、DADLEによる受容体数の減少は、naloxoneにより拮抗された。なお、DADLEはミュ-受容体のアゴニストとしても作用するが、18回投与によりミュ-受容体の減少は,認められなかった。また、カッパ-受容体の減少も認められなかった。なお、10^<-4>Mのnaloxomeを18回反復投与、あるいは、10^<-3>Mのnaloxomeを3回反復投与した場合は、いずれも^3H-DPDPEの単位タンパク質量当りの結合量に、有意な変化は認められなかった。以上の実験結果より、生後12-15日目のラットに、DADLEを投与すると、デルタ受容体の数が特異的に減少することが明らかにされた。すなわち、オピオイドの耐性発現機序の1つとして、受容体数の減少を考慮に入れる必要があることが示唆された。