新しい作用機作をもつ抗がん剤の合成と特性

Research Project

Project/Area Number	01614510
Research Category	Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
Allocation Type	Single-year Grants
Research Institution	The University of Tokyo
Principal Investigator	首藤紘一東京大学, 薬学部, 教授 (50012612)
Co-Investigator(Kenkyū-buntansha)	影近弘之東京大学, 薬学部, 助手 (20177348) 大和田智彦東京大学, 薬学部, 助手 (20177025) 遠藤泰之東京大学, 薬学部, 講師 (80126002)
Project Period (FY)	1989
Project Status	Completed (Fiscal Year 1989)
Budget Amount *help	¥12,600,000 (Direct Cost: ¥12,600,000) Fiscal Year 1989: ¥12,600,000 (Direct Cost: ¥12,600,000)
Keywords	分化 / 制がん / 遺伝子発現 / ビタミンA / レチノイド / 発がんプロモ-タ- / フォルボ-ルエステル
Research Abstract	細胞の分化を調節することに基づく制がん性化合物を展開することを目的とした研究を進めた。そのために遺伝子発現を調節することによって分化と制御しているレチノイドについて、構造と活性との関係を明確にした。レチノイドの作用機構については、我々の過去の研究で同定したレチノイドレセプタ-タンパクが、同時にクロ-ニングされたレチノイドレセプタ-遺伝子RARαおよびRARβによって産生されるものか否かの問題に解答を与えた。すなわち、RARαおよびRARβを細胞で発現させ、それらが我々の結合タンパク質RSBP-1およびRSBP-2に対応することを、クロマトグラフ法、ウエスタンブロット法によって確かめ、両m-RNAもHL-60において発現していることを確かめた。こうしてレチノイドレセプタ-の実態が、我々のタンパクRSBP-1およびRSBP-2であることを明らかにした。細胞の分化・遺伝子発現の制御という活性をもつフォルボ-ルエステルのレセプタ-はタンパク質リン酸化酵素PKCであるとの仮説が決してフォルボ-ルエステルの作用を説明できないことから、真のフォルボ-ルエステルのレセプタ-を探索した。HL-60細胞を用いた。その結果、期待通りに、フォルボ-ルエステルは特異的に結合するタンパク質を細胞質中に見いだした。このタンパクは核には存在しない。しかしながら、細胞をフォルボ-ルエステルで処理すると、このタンパクは核へ移行する。すなわちこのレセプタ-と考えられるタンパクは、同じく分化増殖と関係のあるグルコマルチマイドレセプタ-の様に働いているものと考えている。現在このタンパクの特性の研究と、構造研究へ向けた研究を進めている。