| Project/Area Number |
01649505
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
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| Allocation Type | Single-year Grants |
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
広部 雅昭 東京大学, 薬学部, 教授 (20012594)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
樋口 恒彦 東京大学, 薬学部, 助手 (50173159)
増野 匡彦 東京大学, 薬学部, 助手 (90165697)
長野 哲雄 東京大学, 薬学部, 助教授 (20111552)
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| Project Period (FY) |
1989
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 1989)
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| Budget Amount *help |
¥2,500,000 (Direct Cost: ¥2,500,000)
Fiscal Year 1989: ¥2,500,000 (Direct Cost: ¥2,500,000)
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| Keywords | チトクロ-ムP-450化学モデル / P-450軸配位子効果 / 酸素分子活性化 / ミクロペルオキシダ-ゼ11 / 人工SOD / 活性酸素消去剤 |
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| Research Abstract |
薬物代謝酵素チトクロ-ムP-450の酸素分子活性化と基質酸化機能の発現を種々の構造・環境要因の複合効果という視点から捉え、その分子機構を詳細に解析するとともに、それらを規範として、生体内酸化反応種の生成と制御を意図した分子系の構築と、薬物の開発および合成化学に応用することを目的として研究を行った。
1.ポリフィリン金属錯体による酸素分子活性化と基質酸化反応に及ぼすS基軸配位子効果を検討する目的で、P-450説有のチオレ-ト軸配位子を分子内に有するモデル錯体を合成し、その反応性から、0-0結合のホモリティック開裂をS基が著しく活性化することを明らかにした。本成果はP-450の構造と機能に関して、従来生化学分野で未解決であった問題に化学的側面から解決を与えた初めての例となった。
2.P-450活性発現に及ぼすアポタンパク効果を検討する目的の一環として、チトクロ-ムCからペプシンで切り出したMicroperoxidase-11(MP-11)を用い、S酸化、アミン類の酸化的脱アルキル化、オレフィンのエポキシ化などをモデル反応として、イミダゾ-ルを軸配位子とするヘム酵素の構造と反応性について検討し、イミダゾ-ル基の反応加速性を明らかにした。
3.Superoxide Dismutase機能を有する種々の優れた“人工SOD":TPEN,TPAA鉄錯体の開発に成功し、生体内活性酸素制御機能を明らかにした。現在酵素SODそのものを薬物に用いる試みがなされているが、細胞透過性など種々の困難な問題があり、同様の機能をもった低分子化合物の開発が期待されているが、本研究によって得られた上記錯体は、極めて有望な化合物として注目された。"
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