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細胞外カルシウムシグナルの細胞内情報伝達機構とその標的(細胞膜カルシウムレセプターからカルシウム反応性DNAエレメントまで)

Research Project

Project/Area Number 03454511
Research Category

Grant-in-Aid for General Scientific Research (B)

Allocation TypeSingle-year Grants
Research Field 内分泌・代謝学
Research InstitutionJapanese Foundation For Cancer Research (1992-1993)
The University of Tokyo (1991)

Principal Investigator

尾形 悦郎  財団法人癌研究曾, 癌研究所, 部長 (70013761)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 岡崎 具樹  東京大学保健センター, 講師 (60203973)
山下 直秀  東京大学, 医学部(分), 講師 (90174680)
五十嵐 徹也  東京大学, 医学部(分), 講師 (00134601)
Project Period (FY) 1991 – 1993
Project Status Completed (Fiscal Year 1993)
Budget Amount *help
¥6,400,000 (Direct Cost: ¥6,400,000)
Fiscal Year 1993: ¥1,500,000 (Direct Cost: ¥1,500,000)
Fiscal Year 1992: ¥1,500,000 (Direct Cost: ¥1,500,000)
Fiscal Year 1991: ¥3,400,000 (Direct Cost: ¥3,400,000)
Keywordsカルシウム / 転写因子 / 副甲状腺ホルモン(PTH) / カルシウムレセプター / PTH遺伝子 / カルシウムレスポンシブエレメント / 細胞外Ca^<2+> / カルシウムレセプタ- / カルシトニン分泌細胞
Research Abstract

副甲状腺ホルモン(PTH)は、生体の細胞外カルシウム(Ca)濃度の恒常性のために重要な役割を担っており、そのために外液CaによるPTH分泌の抑制が厳格に作動している。この抑制を持続的に維持するために、外液CaによるPTH遺伝子の転写抑制が必要となる。この遺伝子発現調節機構に、本遺伝子上流にある短いDNAエレメント(nCaRE)と、種々の組織に普遍的に存在してnCaREと結合する核内転写因子(nCaREB)が関わる。この転写因子nCaREBのクローニングを試み、refl(還元因子)という核蛋白を単離した。このreflは、DNA複製における修復酵素及び、種々の転写因子のDNA結合活性を増強する作用を持つことが知られていたが、【.encircled1.】reflは、nCaREの配列特異的に結合するDNA結合蛋白で、【.encircled2.】細胞外液Ca濃度の上昇に伴い、reflのmRNA及び蛋白は、共にその量が増加する。その程度は外液CaによるnCaREBのnCaRE結合活性の増加の程度と同様である。【.encircled3.】アンチセンスrefl cDNAを導入してrefl蛋白量を著減させた細胞では、nCaREを介する外液Caによる転写抑制が消失していた。これらの結果から細胞外液Caによる、PTH遺伝子を初めとするnCaREを有する遺伝子転写抑制に核蛋白reflが直接関与する、すなわちreflがnCaREBであることが証明された。さらにreflがnCaREBとして100%機能するためには少なくとももう一つの核蛋白とreflとの蛋白‐蛋白interactionが必要であること、細胞外Ca濃度の変動の情報が、細胞内・核内に伝搬されるための第1関門が、最近同定されたCaセンサー蛋白である可能性があることを確認した。nCaREを持つ遺伝子の中には、細胞外液Caばかりでなく浸透圧上昇や血流によるshear stressによってもその分泌、生合成が抑制されるものがあり、reflのパートナーを同定することにより、外液Ca及び浸透圧による転写調節機構にさらに迫ることが期待される。

Report

(3 results)
  • 1993 Annual Research Report
  • 1992 Annual Research Report
  • 1991 Annual Research Report
  • Research Products

    (10 results)

All Other

All Publications (10 results)

  • [Publications] Okazaki,T.et al.: "Conserved mechanism of negative gene regultation by extracellular calcium - parathyroid hormone gene versus atrial natriuretic polypeptide gene。" J.Clin.Invest.89. 1268-1273 (1992)

    • Related Report
      1993 Annual Research Report
  • [Publications] Okazaki,T.et al.: "Redox factor protein,refl,is involved in negative gene regulation by extraclellular calcium." J.Bone & Mineral Res.8. S194- (1993)

    • Related Report
      1993 Annual Research Report
  • [Publications] 岡崎 具樹 ほか: "カルシウムによる遺伝子発現調節機構" 内分泌学の進歩. 10. 102-120 (1992)

    • Related Report
      1993 Annual Research Report
  • [Publications] Igarashi,T.et al.: "A New Mode for Ca^<2+> Regulation Ed.K.Kohama" Japan Scientific Societies Press/CRC Press, 205(129-143) (1992)

    • Related Report
      1993 Annual Research Report
  • [Publications] Okazaki,T.et al.: "Progress in Endocrinology Eds.R.Mornex et al." Parthenon Publishing, 856(PP407-410) (1993)

    • Related Report
      1993 Annual Research Report
  • [Publications] Okataki,T.et al: "Negative regulatory elements in the human para thyroid hormone gene" J.Biol.Chem.262. 21903-21910 (1991)

    • Related Report
      1992 Annual Research Report
  • [Publications] Okataki,T.et al: "Conserved mechanism of negative gene regulation by extracellular calcium-para thyroid bormone gene oersus atrial natriuretic peptide gene" J.Clin.Invert. 89. 1268-1273 (1992)

    • Related Report
      1992 Annual Research Report
  • [Publications] Okataki,T.et al: "Transciptional control of the PTH gene negative calcium responsive element" Progress in Endocvinology.

    • Related Report
      1992 Annual Research Report
  • [Publications] T.Okazaki: "Negative regulatory elements in the human parathyroid hormone gene." J.Biol.Chem.266. 21903-21910 (1991)

    • Related Report
      1991 Annual Research Report
  • [Publications] T.Okazaki: "Conserved mechanism of negative gene regulation by extracelluar calciumーparathyroid hormone gene versus atrial natriuretic polypeptide gene." J.Clin.Invest.(1992)

    • Related Report
      1991 Annual Research Report

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Published: 1991-04-01   Modified: 2016-04-21  

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