肝炎・肝癌自然発症LECラットを用いた肝癌の発生と進展に関する分子病理学的研究

• Project/Area Number: 04151001
• Research Category: Grant-in-Aid for Cancer Research
• Allocation Type: Single-year Grants
• Research Institution: Hokkaido University
• Principal Investigator: 武市 紀年 北海道大学, 医学部癌研細胞制御, 教授 (40002133)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 長尾 美奈子 国立がんセンター研究所, 発がん研, 部長 (40100151) ; 杉山 俊博 秋田大学, 医学部生化学, 教授 (00127242) ; 松本 耕三 徳島大学, 医学部附属動物実験施設, 助教授 (00002246) ; 森 道夫 札幌医科大学, 病理学講座, 教授 (00045288) ; 吉田 廸弘 北海道大学, 理学部動物染色体研究施設, 教授 (60001765)
• Project Period (FY): 1992
• Project Status: Completed (Fiscal Year 1992)
• Budget Amount: ¥21,000,000 (Direct Cost: ¥21,000,000); Fiscal Year 1992: ¥21,000,000 (Direct Cost: ¥21,000,000)
• Keywords: LECラット / 肝炎 / 肝癌 / 銅代謝異常 / 活性酸素 / D-penicillamine / セルロプラスミン / メタロチオネイン

Research Abstract

1.LECラット肝炎発症遺伝子(hts)の検索
LECラットにおける肝炎の発症は常染色体劣性遺伝子(hts)によることが明らかとなっている。このhtsは、ヒトWilson病遺伝子と同様にエステラーゼDおよびRB遺伝子との連鎖により、ラット染色体15番目に存在することが明らかとなった。さらに、染色体上の局在およびDNAのクローニングを行なっている。
2.銅代謝異常の検索
銅の代謝異常に関与する蛋白として、ヤルロプラスミン(CP)およびメタロサイオネインが知られている。LECラットにおけるセルロプラスミンを分析した結果、転写活性部位の2.2Kbpの塩基配列7ヵ所の配列の置換がみられ、そのうち2ヵ所がアミノ酸置換を起す変化であった。しかし、CP遺伝子と肝炎発症との連鎖分析を行なったところ、両者は連鎖していない結果が得られた。
3.銅代謝異常と肝癌発生
長期生存LECラットのほぼ100%に肝細胞癌を発生する。肝癌発生の源因として、銅代謝異常による銅イオン(Cu^<++>)がフェントン反応により活性酵素を産生し、肝細胞の障害及び突然変異を引き起こすためと考えられる。そこで、銅のキレート剤であるD-penicillamineを投与したところ、肝炎の発症のみならず、肝癌の発生も完全に抑制された。現在さらに、抗酸化作用をもつビタミンEの投与により、肝炎および肝癌の発生を抑制できるか否かを検討している。

Research Products

• [Publications] Ono,T.,Abe,S.and Yoshida,M.C.: "Hereditary low level of plasma ceruloplasmin in LEC rats associated with spontaneous development of hepatitis and liver cancer." Jpn.J.Cancer Res.82. 486-489 (1991)
• [Publications] Yamada,T.,Suzuki,Y.,Agui,T.and Matsumoto,K.: "Elevation of metallothionein gene expression associated with hepatic copper accumulation in Long-Evans Cinnamon mutant rat." Biochem.Biophys.Acta.1131. 188-191 (1992)
• [Publications] Sone,H.,Maeda,M.,Gotoh,M.,Wakabayashi,K.,Ono,T.,Yoshida,M.C.,et al.: "Genetic linkage between copper accumulation and hepatitis/hepatoma developmetn in LEC rats." Mol.Carcinogen.5. 199-204 (1992)
• [Publications] Togashi,Y.,Kang,H.,Takeichi,N.,Fujioka,Y.,Nagashima,K.et al.: "D-penicillamine prevents the development of hepatitis in Long-Evans Cinamon rats with abnormal copper metabolism." Hepatology. 15(1). 82-87 (1992)
• [Publications] Sugawara,N.,Ikeda,T.,Sugawara,C.,Kohgo,Y.,Kato,J.and Takeichi,N.: "Regional distribution of copper,zinc and iron in the brain in Long-Evans Cinnamon(LEC)rats with a mutation causing hereditary hepatitis." Brain Res.588. 287-290 (1992)
• [Publications] Inaoka,S.,Sugiyama,T.,Taniguchi,N.and Funae,Y: "Expression of cytochrome P-450 in LEC rats during the development of hereditary hepatitis and hepatoma." Carcinogenesis. 14. 117-121 (1992)
• [Publications] Takeichi,N.: "“Hepatocarcinogenesis in the LEC rat with hereditary hepatitis"Multistage Carcinogenesis (eds.C.C.Harris et al.)" Japan Sci.Soc.Press,Tokyo, 10 (1992)