細胞増殖制御因子および耐性因子に作用する制癌剤の探索とその応用

• Project/Area Number: 04151067
• Research Category: Grant-in-Aid for Cancer Research
• Allocation Type: Single-year Grants
• Research Institution: Microbial Chemistry Research Foundation
• Principal Investigator: 石塚 雅章 (財)微生物化学研究会, 化学療法研究所 (80159722)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 桑野 信彦 大分医科大学, 医学部, 教授 (80037431) ; 及川 勉 都臨床医学研, 化学療法部, 主任研究員 (40120141) ; 小宮山 寛機 北里研究所, 研究部, 室長 (00106676) ; 井本 正哉 慶應義塾大学, 理工学部, 講師 (60213253) ; 岡田 信子 国立がんセンター研究所, 生物部, 主任研究官 (70194363)
• Project Period (FY): 1990 – 1992
• Project Status: Completed (Fiscal Year 1992)
• Budget Amount: ¥21,000,000 (Direct Cost: ¥21,000,000); Fiscal Year 1992: ¥21,000,000 (Direct Cost: ¥21,000,000)
• Keywords: 制癌物質 / 癌抑制遺伝子 / 情報伝達系 / 血小板産生

Research Abstract

抗生物質アザチロシンは癌遺伝子によって癌化した細胞の増殖を特異的の抑制し、リバータント細胞を誘導する。アザチロシンによって誘導されたリバータント細胞に特異的に発現している遺伝子の解析が続けられ、前年度の本研究により見出された癌抑制遺伝子rrg、rhoBおよびcollagen、IAP関連遺伝子の他にCa結合蛋白質の遺伝子Ca31が見出された。rrgは正常およびリバータント細胞に多量に発現しているが、rhoB、collagen、IAP関連遺伝子はリバータント細胞のみに磯異的の発現が増加していることが明らかにされた。これらのことからリバータント細胞の発現および維持のためには複数の遺伝子産物が関与していることが示唆された。チロシンフォスファターゼはチロシンキナーゼに関連して細胞増殖・分化の制御に作用していることが知られている。そこでチロシンフォスファターゼの阻害物質を微生物代謝産物中に探索し、デフォスタチンと命名された新物質が見出された。デフォスタチンのCD45チロシンフォスファターゼ活性に対するIC_<50>は2μg/mlであった。活性化T細胞に磯異的に結合しT細胞によるリンフォカイン産生増強物質として発見されたコナゲニンの血小板産生増強作用について追究し、本物質が骨髄草胞中のThy1.2抗原陽性細胞に作用し、血小板前駆細胞である巨核球産生を増強させることを明らかにした。コナゲニンはサイクロフォスファミドなど制癌物質の毒性経減効果を示すことを認めた。TNF活性増強物質を探索し低分子の新化合物を発見し作用を追究している。チロシンキナーゼ阻害物質アーブスタチン、Cキナーゼ阻害物質スタウロスポリンに血管新生阻害活性を見出した。抗炎症物質デキサメタゾンがグリオーマ細胞によって誘導される血管新生を阻害するとともにデキサメサゾンがグリオーマの増殖を抑制することを見出した。

Research Products

• [Publications] Ueno,M.: "Dethymicin,a novel immunosuppressant isolated from an Amycolatopsis.Fermentation,isolation,physicochemical properties and biological activities." J.Antibiotics. 45. 1819-1826 (1992)
• [Publications] Izawa,M.: "Inhibition of chemical carcinogenesis in vivo by azatytosine." Cancer Res.52. 1628-1630 (1992)
• [Publications] Krzyzosiak,W.J.: "Isolation of genes specifically expressed in flat revertant cells derived from activated ras-transformed NIH 3T3 cells by treatment with azatyrosine." Proc.Matl.Acad.Sci.U.S.A.89. 4879-4883 (1992)
• [Publications] Imoto,M.: "Inhibition of CDP-DG:Inositol transferase by inostamycin." J.Biochem.112. 299-302 (1992)
• [Publications] Ogawara,H.: "An inhibitor for inositol-specific phospholipase C from Actinomadura sp." J.Antibiotics. 45. 1365-1366 (1992)
• [Publications] Ogawara,H.: "An inhibitor of inositol-phospholipid-dpecific phospholipase C." Biochim.Biophys.Acta. 1175. 289-292 (1993)
• [Publications] Funayama,S.: "Isolation and structure of a new polyether antibiotic,octacyclomycin." J.Antibiotics. 45. 1686-1691 (1992)
• [Publications] Oikawa,T.: "Inhibition of angiogenesis by staurosporine,a potent protein kinase inhibitor." J.Antibiotics. 45. 1155-1160 (1992)
• [Publications] Oikawa,T.: "Effect of 15-deoxyspergualin,a microbial angiogenesis inhibitor,on the biological activities of bovine vascular endothelial cells." Anti-Cancer Drugs. 3. 293-299 (1992)
• [Publications] Kiue,A.: "Anti-angiogenic effect of 15-deoxyspergualin in angiogenesis model system involving human microvascular endothelial cells." Cancer J.5. 267-271 (1992)
• [Publications] Miyazaki,M.: "Activation of human multidrug resistance-1 gene promoter in response to heat shock stress." Biochem.Biophys.res.Commun.187. 677-684 (1992)
• [Publications] Mitsuhashi,Y.: "In vitro measurement of chemosensitivity of human small cell lung and gastric cancer cell lines toward cell cycle phase-nonspecific agents under the clinically equivalent area under the curve." Cancer. 70. 2540-2546 (1992)