新規抗腫瘍性ヌクレオシドDMDCおよびCNDACの作用機序の解明
| Project/Area Number |
04152006
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Cancer Research
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| Allocation Type | Single-year Grants |
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| Research Institution | Hokkaido University |
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Principal Investigator |
松田 彰 北海道大学, 薬学部, 教授 (90157313)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
南川 典昭 北海道大学, 薬学部, 教務職員 (40209820)
小野 晶 北海道大学, 薬学部, 助手 (10183253)
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| Project Period (FY) |
1992
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 1992)
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| Budget Amount *help |
¥3,000,000 (Direct Cost: ¥3,000,000)
Fiscal Year 1992: ¥3,000,000 (Direct Cost: ¥3,000,000)
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| Keywords | 制癌性ヌクレオシド / DMDC / CNDAC / デオキシシチジンキナーゼ / DNAポリメラーゼ / シチジンデアミナーゼ |
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| Research Abstract |
我々の研究室で合成したDMDC(2^1-deoxy-2^1-methylidenecytidine)やCNDAC(2^1-C-cyano-2^1-deoxy-1-β-D-arabinofuranosylcytosine)は,現在急性白血病の治療薬として用いられているara-Cと同様な2^1-deoxycytidineの誘導体である.しかし,DMDCやCNDACは,ara-Cとは異なり固形腫瘍に対しても優れた制癌効果を示した.今年度はこれらのヌクレオシド類の制癌性発現の作用機序を調べ次の点を明かした.
1)ヒト固形癌細胞を用いてこれらのヌクレオシドがどのリン酸化酵素により活性化され5^1-モノリン酸になるかを検討したところ,これらは2^1-deoxycytidineの添加によりその細胞毒性が著しく減弱された.一方,cytidineや他のヌクレオシド類を添加しても細胞毒性が減弱しなかった。したがって,これらの制癌性ヌクレオシドは細胞のデオキシシチジンキナーゼにより第一段階目の活性化を受けていることが推察された.
2)次に同じ細胞を用いてどの高分子の合成阻害が起きているかを調べたところ両者ともDNAの合成阻害が起きていることが明らかになった.
3)DMDCおよびCNDACの5^1-トリリン酸体を化学的に合成しcalf thymus由来のDNApolαに対する作用を検討した.両者ともdCTPと競合的にDNApolαを阻害した.またその阻害は取り込み型であった.
4)シチジンデアミナーゼはara-Cを良い基質として認識しara-Uに分解する.しかし,DMDCは本酵素の基質にはならないことが明かになった.CNDACは基質になるもののara-Cの分解速度の数十分の一であった.
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Research Products
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