| Project/Area Number |
04268203
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
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| Allocation Type | Single-year Grants |
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
鈴木 紘一 東京大学, 応用微生物研究所, 教授 (80011948)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
冨岡 茂雄 東京大学, 応用微生物研究所, 教務職員 (90159046)
反町 洋之 東京大学, 応用微生物研究所, 助手 (10211327)
石浦 章一 東京大学, 応用微生物研究所, 助教授 (10158743)
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| Project Period (FY) |
1992
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 1992)
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| Budget Amount *help |
¥2,000,000 (Direct Cost: ¥2,000,000)
Fiscal Year 1992: ¥2,000,000 (Direct Cost: ¥2,000,000)
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| Keywords | カテプシン / アルツハイマー病 / アミロイドタンパク質 / アミロイド前駆体 |
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| Research Abstract |
アルツハイマー病の教人斑は42残基からなるアミロイドβタンパク質からなる。このβはアミロイド前駆体タンパク質APPから切り出されて生じる。APPはリセプター型タンパク質で機能は不明であるが、正常時にはAPPセクレターゼにより切断され,細胞外ドメインはプロテアーゼネキシンとして知られるものになり代謝される。病的な状態においては、APPの中に存在するβのN,C両末端部分がプロテアーゼで切断されてβが生じる。一担βが生じると不溶性となり決着する。βの沈着とアルツハイマー病の発症とが直接相関するか否か不明であるが、APPの正常および異常時の代謝経路を知ることは、その病因解明のためにも極めて重要であると考え、APPの代謝に焦点をあてて研究を行った。まず、APPのアミノ酸配列から、βを切り出す際の切断部位に対応する合成ベプチドでプロテアーゼの検索をし、これまでに高分子量多機能プロテアーゼと、プロリルエンドペプチダーゼと同定した。さらにカテプシンBがAPPセクレターゼとして作用し、正常時のAPPの代謝に関与することを示した。またこのカテプシンBはβタンパク質のN末端にも作用することが半明した。これらをさらに確認するためAPP695をCOS細胞で発現させ、この切断を観案し、合成ペプチドでえられた結果と似た結果をえた、次にカテプシンがどのようにしたAPPと出会うかを明らかにするため、APPが分泌顆粒中でカテブシンを含むリソームと融合し、APPが切断される経路を考え、これを確認する実験を行っている。またAPPの分解においてカルパインが作用することが十分考えられるので、カルパインの関与についても検討を行っている。
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