| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
池田 滋 鳥居薬品研究所, 主任研究員
高下 勝滋 三新化学研究所, 主任研究員
服部 俊夫 京都大学, ウイルス研究所, 助教授 (30172935)
古石 和親 熊本大学, 薬学部, 助手 (40238663)
高月 清 熊本大学, 医学部, 教授 (80026830)
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| Budget Amount *help |
¥2,200,000 (Direct Cost: ¥2,200,000)
Fiscal Year 1992: ¥2,200,000 (Direct Cost: ¥2,200,000)
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| Research Abstract |
タンパク質のアミノ末端グリシン残基に炭素数14個の長鎖飽和脂肪酸ミリスチン酸が酸アミド結合を介して共有結合することをタンパク質のミリストイル化と呼び,この現象は1982年にcAMP-依存性プロテインキナーゼに,はじめて申請者らによって見い出された。
Human immunodeficiency virus type 1(HIV-1)のヌクレオカプシドは種々の構成タンパク質によって構成されている。そのタンパク質のうちp17^<gag>タンパク質のアミノ末端に長鎖飽和脂肪酸であるミリスチン酸が共有結合していることが著者らによって発見された。p17^<gag>タンパク質のミリストイル化がウイルスの組立に必須で,特に感染性ウイルスの出芽・形成に必須ではないかと考えられている。そこで著者らはこのミリストイル化を阻害することによりウイルスの組立・出芽を阻止し,ウイルス粒子を未完成のまま感染細胞中に封じ込め,感染細胞のウイルスの出芽による破壊をくいとめ,しいてはエイズの発症を制御する事ができると考え,本研究を行なった。
ミリストイル化を阻害するには,はじめにミリストイル化を触媒する酸素に着目し,酵母よりこの酵素を部分精製しその阻害剤を合成するのが順当であるが,本酵素は基質特異性が高く,酵母とヒトではかなりの違いが考えられるので,本酵素の反応式からその阻害剤を酵素反応の機構を基礎に分子設計し,化合物を化学合成した。ミリストイル化の阻害はHIV-1感染細胞を用いて調べ,ミリストイル化阻害効果のあった化合物の抗HIV活性を調べた。その結果,種々のミリストイル化阻害剤N-ミリストイルグリシン誘導体,N-ミリストイルペプチド類,N-ミリストイル多価アルコール類が見い出され,その中でも最も簡単な構造式を持った化合物N-ミリストイルグリシナールジエチルアセタール(N-Myr-GOA)は40μMの濃度でp17^<gag>タンパク質のミリストイル化を著しく阻害し,ウイルス産生を強く制御することが明かになった。
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