| Project/Area Number |
05152066
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Cancer Research
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| Allocation Type | Single-year Grants |
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| Research Institution | Kyoto University |
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Principal Investigator |
植田 和光 京都大学, 農学部, 助手 (10151789)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
平井 みどり 京都大学, 医学部, 助手 (70228766)
谷川原 祐介 神戸大学, 医学部, 助教授 (30179832)
木岡 紀幸 京都大学, 農学部, 助手 (90234179)
駒野 徹 京都大学, 農学部, 教授 (30026413)
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| Project Period (FY) |
1993
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 1993)
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| Budget Amount *help |
¥2,400,000 (Direct Cost: ¥2,400,000)
Fiscal Year 1993: ¥2,400,000 (Direct Cost: ¥2,400,000)
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| Keywords | P糖蛋白質 / 多剤耐性 / 癌 / 抗癌剤 / トランスポーター / 癌遺伝子 / ステロイドホルモン / シクロスポリンA |
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| Research Abstract |
本研究は、P糖蛋白質の生理的機能、P糖蛋白質の薬剤輸送機構、癌細胞におけるP糖蛋白質の発現誘導のメカニズムなどを明らかにすることによって、多剤耐性を克服するより有効な方法を開発することを目的として行なった。
P糖蛋白質の生理機能
ヒトP糖蛋白質が頂側膜特異的に極性発現した上皮性培養細胞を用いた経細胞輸送測定系によって、P糖蛋白質が副腎皮質ホルモンのコルチゾール、アルドステロンおよび人工ステロイドであるデキサメサゾン以外に、妊娠中に大量に分泌されるエストリオールがP糖蛋白質によって輸送されることが明かになった。また摘出腎潅流法によって、腎からの強心肺糖体ジゴキシン排泄のシクロスポリンによる抑制が、P糖蛋白質を介していることが明かになり、副腎、妊娠中の胎盤、腎臓におけるP糖蛋白質の物質輸送トランスポータとして重要な生理機能が示唆された。
P糖蛋白質阻害剤の作用機構
経細胞輸送系によって、ベラパミル、アジドピンなどの耐性克服剤が、P糖蛋白質によって輸送されること、また最近耐性克服剤としても注目されている免疫抑制剤シクロスポリンA、FK506も輸送されることが明かとなった。ベラパミル、シクロスポリンAの経細胞輸送を速度論的に解析した結果、P糖蛋白質による経細胞輸送は典形的な酵素反応論的曲線となった。以上の結果は、これらの阻害剤は基質のP糖蛋白質への結合を阻害しているだけでなく、それら自身P糖蛋白質による能動輸送の基質であり、輸送過程全体を競合阻害していることを示唆している。
P糖蛋白質の発現誘導のメカニズム
がん抑制遺伝子p53によるP糖蛋白質遺伝子の発現制御をさらに検討した結果、p53による調節は、P糖蛋白質遺伝子の必須プロモーター領域を介して行なわれていることが明らかとなった。
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