新しい抗AIDS剤に対する薬剤耐性株の樹立とその分子生物学的解析

• Project/Area Number: 05262211
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• Allocation Type: Single-year Grants
• Research Institution: Fukushima Medical University
• Principal Investigator: 馬場 昌範 福島県立医科大学, 医学部, 助教授 (70181039)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 吉良 俊彦 福島県立医科大学, 医学部, 助手 (70254034) ; 茂田 工郎 福島県立医科大学, 医学部, 教授 (00045634)
• Project Period (FY): 1993
• Project Status: Completed (Fiscal Year 1993)
• Budget Amount: ¥2,000,000 (Direct Cost: ¥2,000,000); Fiscal Year 1993: ¥2,000,000 (Direct Cost: ¥2,000,000)
• Keywords: AIDS / HIV-1 / HEPT / 抗ウイルス / 化学療法 / 薬剤耐性 / 逆転写酵素

Research Abstract

研究室では研究代表者を中心として、年間1,000に及ぶ薬剤の抗HIV活性について検討してきた。その結果としてHIV-1に特異的できわめて活性の高い逆転写酵素阻害剤であるHEPT誘導体を発見、その臨床応用を目指して研究を発展させている。しかしながら,HEPT誘導体の性質として容易に薬剤耐性ウイルスの出現を許すことがわかり,今年度の本重点領域研究において、HEPT誘導体に対する耐性HIV-1の試験管内樹立と,そのウイルス学的および分子生物学的解析を試みた。その結果として,標準HIV-1株であるHTLV-111_Bおよび臨床分離株であるHE株より,それぞれにHEPT耐性ウイルスを樹立することに成功した。これら耐性株のウイルス学的性質は,それぞれの親株の性質とほとんど変わらないものの,薬剤に対する感受性では,HEPTを含めnevirapineやpyridinoneといった,いわゆる非核酸逆転写酵素阻害剤に対して全て交叉耐性を示すことが分かった。一方,AZTやDDIのような既存の抗体AIDS核酸誘導体に対しては耐性を示さず,これらの結果か,異なる種類の薬剤の組み合わせによる併用療法の可能性が示唆された。
さらに現在のところまでの分子生物学的解析では,HEPT誘導体に対する耐性HIV-1では,逆転写酵素の遺伝子変異によるアミノ酸の変化(^<103>Lys→Arg,^<108>Val→lle,^<181>Tyr→Cys)が認められ,今後はこのアミノ酸変化がHEPT誘導体に対する薬剤感受性とどのように関わっているを解明する予定である。
以上の研究成果を含め,研究代表者は今年度においてなされたHIVに関する研究成果を,日本ウイルス学会,日本エイズ学会,抗ウイルス化学療法研究会および国際ウイルス学会議(米国)で発表するとともに,数編の欧米科学雑誌において公表した。

Research Products

• [Publications] Masanori Baba et al.: "Effect on human serum on the in vitro anti-HIV-1 activity of 1-[(2-hvdroxyethoxy)methyl]-6-(phenylthio)thymine(HEPT)‥‥" Biochemical Pharmacology. 45. 2507-2512 (1993)
• [Publications] Masanori Baba et al.: "Selective inhibition of human cytomegalovirus replication by naphthalenedisulfonic acid derivatives" Antiviral Research. 20. 223-233 (1993)
• [Publications] Masanori Baba et al.: "Inhibition of HIV-1-induced cytophathogenicity,syncytium formation,and virus-cell binding by naphthalene‥‥" Antiviral Chemistry and Chemotherapy. 4. 229-234 (1993)
• [Publications] Masanori Baba et al.: "Selective inhibition of human immunodeficiency virus type 1 by novel fluoroalkylated oligomers in vitro" Journal of Acquired Immune Deficiency Syndromes. 7. 24-30 (1994)
• [Publications] Masanori Baba et al.: "Anti-angiogenesis agent DS-4152 is a potent and selective inhibitor of HIV-1 replication in vitro" AIDS. 8. 43-48 (1994)
• [Publications] Masanori Baba et al.: "Preclinical evaluation of MKC-442,a highly potent and specific inhibitor of human immunodeficiency virus type 1‥‥" Antimicrobial Agents and Chemotherapy. (印刷中).