神経成長因子関連薬物のアルツハイマー型老年期痴呆薬としての可能性について

• Project/Area Number: 05454148
• Research Category: Grant-in-Aid for General Scientific Research (B)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Research Field: General pharmacology
• Research Institution: Nagoya University
• Principal Investigator: 鍋島 俊隆 名古屋大学, 医学部, 教授 (70076751)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 長谷川 高明 名古屋大学, 医学部, 助教授 (80198720)
• Project Period (FY): 1993
• Project Status: Completed (Fiscal Year 1993)
• Budget Amount: ¥6,600,000 (Direct Cost: ¥6,600,000); Fiscal Year 1993: ¥6,600,000 (Direct Cost: ¥6,600,000)
• Keywords: 神経成長因子 / アルツハイマー型老年期痴呆 / アセチルコリン作動性神経系 / アセチルコリン合成酵素 / 学習記憶障害 / 脳障害 / 老齢動物 / 治療薬

Research Abstract

神経成長因子(NGF)は、大脳基底核のコリン作動性神経の生存維持に、重要な役割を果たしている。一方、アルツハイマー型老年期痴呆(AD)では、発症初期段階より上記神経系の損傷が顕著である。OlsonらはNGFをAD患者の脳室内へ3ヶ月間持続的に注入することにより患者の大脳皮質のニコチン受容体および脳血流量が増加し、学習記憶障害が改善することを報告している。これらの知見からNGFによりADを治療できる可能性があるが、NGFを末梢投与すると、NGFはペプチドであるので血液脳関門を通過しにくく、蛋白分解酵素により分解される可能性がある。従って、NGFそのものを経口投与するためには、ドラッグデリバリーシステムを開発する必要がある。そこで、Olsonらは患者の脳内へ直接NGFを投与することを試みたが、この方法は、手術を必要とし簡便でないうえに、患者のQuality of lifeの上からも問題がある。
これらの欠点をクリアする目的で、我々は、経口投与が可能でNGF様活性を持つ薬物の開発を試みた。in vitroでNGF様活性を示したプロペントフィリン、イデベノン、およびそのトリメチルキノン誘導体に注目して、これらを経口投与した。その結果これらの薬物は、in vivoで脳内のNGFmRNAを発現し、NGF含量を増加し、アセチルコリン合成酵素の活性を増加した。興味あることに、これらの作用は脳損傷動物および老齢動物のみに認められ、正常成熟動物では認められなかった。上記薬物は、脳損傷動物の場所に対する馴れ、水迷路および受動的回避反応課題における学習記憶障害を改善した。以上の結果から、これらの薬物は、ADのような痴呆の初期診断が可能となれば治療薬として有用になる可能性があると思われる。

Research Products

• [Publications] Atsumi Nitta: "Oral administration of idebenone,a stimulator of NGF synthesis,recovers reduced NGF content in aged rat brain." Neurosci.Lett.163. 219-222 (1993)
• [Publications] Atsumi Nitta: "Memory impairment and neural dysfuntion after continuous infusion of anti-nerve growth factor antibody into the septum in adult rats" Neuroscience. 57. 495-499 (1993)
• [Publications] Atsumi Nitta: "Effects of oral administration of a stimulator for nerve growth factor synthesis in basal forebrain-lesioned rats." Europ.J.Pharmacol.250. 23-30 (1993)
• [Publications] Atsumi Nitta: "Nerve growth factor content of rat brain increases following basal-forebrain lesions induced by ibotenic acid but not by electrolysis." Biol.Pharmac.Bull.17. 34-38 (1994)
• [Publications] Toshitaka Nabeshima: "Oral administration of NGF synthesis stimulators recovers reduced brain NGF content in aged rats and cognitive dysfunction in basal forebrain-lesioned rats." Gerontology. (in press.).
• [Publications] Kiyofumi Yamada: "ω-conotoxin GVIA protects against ischemia-induced neuronal death in the mongolian gerbil but not against quinolinic acid-induced neurotoxicity in the rat." Neuropharmacology. (in press.).
• [Publications] Tangui Maurice: "Low dose of 1,3-di(2-tolyl)guanidine(DTG)attenuates MK-801-induced spatial working memory impairment in mice." Psychopharmacology,(in press.).
• [Publications] Atsumi Nitta: "Oral administration of idebenone induces nerve growth factor in the brain and improves learning and memory in basal forebrain-lesioned rats." Naunyn-Schmiedeberg's Arch.Pharmacol.,(in press.).
• [Publications] Toshitaka Nabeshima: "Effects of nefiracetam on drug-induced impairment of latent learning in mice in a water finding task." Europ.J.Pharmacol.(in press.).
• [Publications] Atsumi Nitta: "β-amyloid protein-induced Alzheimer's disease animal model." Neurosci.Lett.(in press.).
• [Publications] Tetsuo Hayashi: "Effects of Kamikihito,a traditional Chinese medicine,on neurotransmitter receptor binding in the aged rat brain determined by in vitro autoradiography(1)Changes in the[3H]QNB binding." Japan.J.Pharmacol.(in press.).
• [Publications] Tangui Maurice: "Behavioral evidence for a modulating role of sigma ligands in memory processes:I.attenuation of dizocilpine(MK-801)-induced amnesia." Brain Res.(in press.).
• [Publications] Tangui Maurice: "Behavioral evidence for a modulating role of sigma ligands in memory processes:II.reversion of carbon monoxide(CO)-induced amnesia." Brain Res.(in press.).