異常ヌクレオシド抗生物質オキセタノシンをリード化合物とする新規抗ウイルス剤の開発研究

• Project/Area Number: 05680512
• Research Category: Grant-in-Aid for General Scientific Research (C)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Research Field: Bioorganic chemistry
• Research Institution: Keio University
• Principal Investigator: 西山 繁 慶應義塾大学, 理工学部, 助教授 (20137988)
• Project Period (FY): 1993
• Project Status: Completed (Fiscal Year 1993)
• Budget Amount: ¥2,000,000 (Direct Cost: ¥2,000,000); Fiscal Year 1993: ¥2,000,000 (Direct Cost: ¥2,000,000)
• Keywords: ヌクレオシド / オキセタノシン / 抗ウイルス剤 / オキセタン / アゼチジン

Research Abstract

抗ウイルス性抗生物質オキセタノシンは、四員環糖を有する初めてのアデニン型ヌクレオシドである。報告者は、これまでに本抗生物質の全合成をはじめとして、新規四員環糖オキセタノースの化学についても種々の知見を得てきた。本研究では、これまでの実績を基盤としてオキセタノシンをリード化合物とした耐性ウイルスにも有用な薬剤の開発を目指し、本抗生物質の化学修飾によるホスホネート誘導体の合成を行った。一方、オキセタノースの炭素環誘導体が顕著な生理活性を有するため、他の可能性を求めて四員環内に窒素原子を有するアゼチジンにヌクレオシド塩基がN-N結合を会して結合した誘導体を合成した。
オキセタノシンのホスホネート誘導体の合成
本抗生物質の化学修飾を検討し、4〓‐水酸基以外の官能基が適切に保護された誘導体を合成した。さらに、この水酸基の官能基変換によってC-P結合を導入した。その結果、糖部分の炭素鎖が4、5、6の各種誘導体計4種類を合成することが出来た。この過程で4〓位にリンが直接結合した場合、塩基性条件下でオキセタンが開環することを見出した。
ヘテロ原子をオキセタン環に導入したオキセタノシン類縁体の合成
L-酒石酸を出発物質として、鎖状化合物を経由して窒素源を導入後、環化反応を行い光学活性アゼチジン誘導体を合成した。さらに、これよりピリミジンを組み上げることにより、N-Nアゼチジルウラシルを合成することが出来た。現在、プリン型塩基の導入についても検討している。
上記の合成品については、各々抗ウイルス活性試験に供する準備をしているところである。